Studie for å evaluere sikkerheten og toleransen til TT-01488 hos pasienter med B-celle maligniteter

Inklusjonskriterier:

1. Menn og kvinner ≥ 18 år med histologisk eller cytologisk bekreftet R/R B-NHL, inkludert, men ikke begrenset til, kronisk lymfatisk leukemi/liten lymfatisk leukemi (KLL/SLL), Waldenström makroglobulinemi (WM), follikulær lymfom (FL), marginalsone lymfom (MZL), diffuse stor-b-celle lymfomer (DLBCL) og transformert lymfom som mislyktes eller er intolerante overfor ≥ 1 tidligere standardbehandlingsregimer.

   Merknader:

   • Pasienter med tidligere behandling av BTK-hemmere er kvalifisert
   • Pasienter med lavgradig lymfom må utvikle seg og trenge behandling:
   • Pasienter med KLL må ha sykdom som krever behandling som spesifisert i 2018 IWCLL-retningslinjer (vedlegg 5)
   • Pasienter med B-celle NHL må ha målbar sykdom i henhold til Lugano-klassifisering 2014 (vedlegg 6)
   • Pasienter med WM må ha minimum serumimmunoglobulin M (IgM) nivå på ≥ 2 ganger øvre normalgrense (ULN)
2. Kroppsvekt ≥ 40 kg
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på ≤ 2

4. Tilstrekkelig organfunksjon, definert av følgende laboratorieparametre:

   • Hematologisk:

     • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 750/ul, med mindre det skyldes benmargspåvirkning på grunn av sykdom
     • Blodplater ≥ 50 000/ul uten transfusjon innen 7 dager
     • Hemoglobin ≥ 80 mg/dl uten transfusjon innen 7 dager

   • Koagulasjon:

     • Protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN
     • Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN

   • Nyrefunksjon:

     o Kreatininclearance ≥ 60 mL/min estimert glomerulær filtrasjonshastighet basert på Cockcroft-Gault formel eller 24-timers urinsamling

   • Leverfunksjon:

     • Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN (med mindre det skyldes Gilberts sykdom)
     • Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN med mindre sykdomsrelatert
5. Avtale om å bruke prevensjon under studien og inntil minst 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet dersom seksuelt aktiv og i stand til å føde barn
6. Villig og i stand til å delta i alle nødvendige evalueringer og prosedyrer i studieprotokollen inkludert å svelge tabletter uten problemer
7. Evne til å forstå formålet og risikoene ved studien og gi signert og datert informert samtykke og autorisasjon til å bruke beskyttet helseinformasjon (i samsvar med nasjonale og lokale personvernforskrifter)

Ekskluderingskriterier:

1. Kvinner som er gravide eller ammende
2. Tidligere malignitet, bortsett fra tilstrekkelig behandlet basalcelle- eller plateepitelkreft, in situ livmorhalskreft eller annen kreft som pasienten har vært sykdomsfri fra i minst 2 år eller som ikke vil begrense overlevelsen til < 2 år (Merk: disse tilfellene må diskuteres med medisinsk monitor og/eller etterforsker)
3. En livstruende sykdom, medisinsk tilstand eller dysfunksjon i organsystemet som etter etterforskerens mening kan kompromittere forsøkspersonens sikkerhet, forstyrre absorpsjonen eller metabolismen av TT-01488, eller sette studieresultatene i unødig risiko
4. Betydelig kardiovaskulær sykdom som ukontrollerte eller symptomatiske arytmier, kongestiv hjertesvikt eller hjerteinfarkt innen 6 måneder etter screening, eller signifikante screenings-EKG-avvik inkludert venstre grenblokk, 2. grads AV-blokk type II, 3. grads blokkering, bradykardi og korrigert QT intervall ved bruk av Fridericia's Formula (QTcF) > 470 msek, eller en hvilken som helst klasse 3 eller 4 hjertesykdom som definert av New York Heart Association Functional Classification
5. Malabsorpsjonssyndrom, sykdom som signifikant påvirker gastrointestinal funksjon, eller reseksjon av mage eller tynntarm eller ulcerøs kolitt, symptomatisk inflammatorisk tarmsykdom eller delvis eller fullstendig tarmobstruksjon
6. Eventuell immunterapi, strålebehandling (begrenset feltstråling for palliasjon innen 7 dager), eller eksperimentell terapi innen 4 uker, eller 5-halveringstider for kjemoterapi og småmolekylære midler (det som er kortest), før første dose studiemedisin (kortikosteroider for sykdomsrelaterte symptomer er tillatt, men krever 1 ukes utvasking før studiemedikamentadministrasjon)

7. Anamnese med allogen eller autolog stamcelletransplantasjon (SCT) eller kimær antigenreseptormodifisert T-celle (CAR-T) behandling i løpet av de siste 60 dagene eller med ett av følgende:

   • Aktiv graft versus host sykdom (GvHD);
   • Cytopenier fra ufullstendig gjenoppretting av blodceller etter transplantasjon;
   • Behov for anti-cytokinbehandling for toksisitet fra CAR-T-terapi; gjenværende symptomer på nevrotoksisitet > Grad 1 fra CAR-T-behandling;
   • Pågående immunsuppressiv terapi

8. Samtidig bruk av forbudte medisiner (avsnitt 6.4.2), inkludert:

   • Terapeutiske doser av warfarinnatrium (Coumadin®) eller andre antikoagulanter av kumarinderivater
   • Medisiner med kjent risiko for å forårsake QT-forlengelse eller Torsades de pointes
   • Sterke CYP3A-hemmere og induktorer (må seponeres i minst 14 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, før studiebehandling)
   • Protonpumpehemmere, histamin-2-blokkere (H2-blokkere) og lokalt virkende syrenøytraliserende midler (Merk: For pasienter som er avhengige av denne klassen medikamenter, kan pasienter vurderes etter å ha konsultert studieutforskeren og sponsoren. Se avsnitt 6.4.2 for flere detaljer).
9. Sentralnervesystemets involvering av lymfom
10. Grad ≥ 2 toksisitet (annet enn alopecia) som fortsetter fra tidligere kreftbehandling, inkludert stråling
11. Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) eller aktiv infeksjon med cytomegalovirus (CMV), hepatitt C-virus (HCV) eller hepatitt B-virus (HBV), eller enhver ukontrollert aktiv systemisk infeksjon
12. Større operasjon innen 4 uker før første dose studiemedisin