Estudo para avaliar a segurança e tolerabilidade de TT-01488 em pacientes com malignidades de células B

Critério de inclusão:

1. Homens e mulheres ≥ 18 anos de idade com R/R B-NHL confirmado histológica ou citologicamente, incluindo, entre outros, leucemia linfocítica crônica/leucemia linfocítica pequena (CLL/SLL), macroglobulinemia de Waldenström (WM), linfoma folicular (FL), linfoma de zona marginal (MZL), linfomas difusos de células b grandes (DLBCL) e linfoma transformado que falharam ou são intolerantes a ≥ 1 padrão anterior de regimes de tratamento.

   Notas:

   • Pacientes com tratamento anterior com inibidores de BTK são elegíveis
   • Pacientes com linfoma de baixo grau devem estar progredindo e necessitando de tratamento:
   • Os pacientes com LLC devem ter doença que requeira tratamento conforme especificado nas Diretrizes da IWCLL de 2018 (Apêndice 5)
   • Os pacientes com LNH de células B devem ter doença mensurável de acordo com a Classificação de Lugano de 2014 (Apêndice 6)
   • Pacientes com MW devem ter nível sérico mínimo de imunoglobulina M (IgM) ≥ 2 vezes o limite superior do normal (LSN)
2. Peso corporal ≥ 40 kg
3. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

4. Função adequada do órgão, definida pelos seguintes parâmetros laboratoriais:

   • Hematologico:

     • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 750/ul, a menos que devido a envolvimento da medula óssea devido a doença
     • Plaquetas ≥ 50.000/ul sem transfusão em 7 dias
     • Hemoglobina ≥ 80 mg/dl sem transfusão em 7 dias

   • Coagulação:

     • Tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × LSN
     • Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 × LSN

   • Função renal:

     o Depuração de creatinina ≥ 60 mL/min taxa de filtração glomerular estimada com base na fórmula de Cockcroft-Gault ou coleta de urina de 24 horas

   • Função do fígado:

     • Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN (a menos que devido à doença de Gilbert)
     • Aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × LSN, a menos que relacionado à doença
5. Concordância em usar contracepção durante o estudo e até pelo menos 6 meses após a última dose do medicamento do estudo, se sexualmente ativo e capaz de ter filhos
6. Disposto e capaz de participar de todas as avaliações e procedimentos exigidos no protocolo do estudo, incluindo engolir comprimidos sem dificuldade
7. Capacidade de entender o propósito e os riscos do estudo e fornecer consentimento informado assinado e datado e autorização para usar informações de saúde protegidas (de acordo com os regulamentos de privacidade nacionais e locais)

Critério de exclusão:

1. Mulheres grávidas ou lactantes
2. Malignidade prévia, exceto para câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado, câncer cervical in situ ou outro câncer do qual o indivíduo esteja livre de doença por pelo menos 2 anos ou que não limite a sobrevida a < 2 anos (Nota: estes casos devem ser discutidos com o Monitor Médico e/ou Investigador)
3. Uma doença com risco de vida, condição médica ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do investigador, pode comprometer a segurança do sujeito, interferir na absorção ou metabolismo de TT-01488 ou colocar os resultados do estudo em risco indevido
4. Doença cardiovascular significativa, como arritmias não controladas ou sintomáticas, insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a triagem, ou anormalidades significativas no ECG de triagem, incluindo bloqueio de ramo esquerdo, bloqueio AV de 2º grau tipo II, bloqueio de 3º grau, bradicardia e QT corrigido intervalo usando a Fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 mseg, ou qualquer doença cardíaca de Classe 3 ou 4, conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association
5. Síndrome de má absorção, doença que afeta significativamente a função gastrointestinal ou ressecção do estômago ou intestino delgado ou colite ulcerosa, doença inflamatória intestinal sintomática ou obstrução intestinal parcial ou completa
6. Qualquer imunoterapia, radioterapia (radiação de campo limitado para paliação em 7 dias) ou terapia experimental em 4 semanas ou 5 meias-vidas para quimioterapia e agentes de moléculas pequenas (o que for mais curto), antes da primeira dose do medicamento do estudo (corticosteróides para sintomas relacionados à doença são permitidos, mas requerem 1 semana de intervalo antes da administração do medicamento do estudo)

7. História de transplante alogênico ou autólogo de células-tronco (SCT) ou terapia de células T modificadas por receptor de antígeno quimérico (CAR-T) nos últimos 60 dias ou com qualquer um dos seguintes:

   • doença ativa do enxerto contra o hospedeiro (GvHD);
   • Citopenias por recuperação incompleta do hemograma pós-transplante;
   • Necessidade de terapia anticitocina para toxicidade da terapia CAR-T; sintomas residuais de neurotoxicidade > Grau 1 da terapia CAR-T;
   • Terapia imunossupressora em andamento

8. Uso concomitante de medicamentos proibidos (Seção 6.4.2), incluindo:

   • Doses terapêuticas de varfarina sódica (Coumadin®) ou qualquer outro anticoagulante derivado da cumarina
   • Medicamentos com risco conhecido de causar prolongamento do intervalo QT ou Torsades de pointes
   • Inibidores e indutores fortes de CYP3A (devem ser descontinuados por pelo menos 14 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes do tratamento do estudo)
   • Inibidores da bomba de prótons, bloqueadores de histamina-2 (bloqueadores de H2) e antiácidos de ação local (Nota: para pacientes dependentes desta classe de medicamentos, os pacientes podem ser considerados após consulta com o investigador do estudo e patrocinador. Consulte a Seção 6.4.2 para obter mais detalhes).
9. Envolvimento do sistema nervoso central por linfoma
10. Toxicidade de grau ≥ 2 (exceto alopecia) continuando de terapia anticancerígena anterior, incluindo radiação
11. História conhecida de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) ou infecção ativa por Citomegalovírus (CMV), Vírus da Hepatite C (HCV) ou Vírus da Hepatite B (HBV), ou qualquer infecção sistêmica ativa não controlada
12. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo