Badanie oceniające bezpieczeństwo i tolerancję TT-01488 u pacjentów z nowotworami z komórek B

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyźni i kobiety w wieku ≥ 18 lat z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym R/R B-NHL, w tym między innymi przewlekłą białaczką limfocytową/białaczką z małych limfocytów (CLL/SLL), makroglobulinemią Waldenströma (WM), chłoniakiem grudkowym (FL), chłoniak strefy brzeżnej (MZL), rozlany chłoniak z dużych komórek B (DLBCL) i chłoniak transformowany, u których nie powiodło się lub nie tolerują ≥ 1 wcześniejszego standardowego schematu leczenia.

   Uwagi:

   • Kwalifikują się pacjenci po wcześniejszym leczeniu inhibitorami BTK
   • Pacjenci z chłoniakiem o niskim stopniu złośliwości muszą wykazywać progresję i wymagać leczenia:
   • Pacjenci z PBL muszą cierpieć na chorobę wymagającą leczenia zgodnie z wytycznymi IWCLL 2018 (załącznik 5)
   • Pacjenci z NHL z komórek B muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z klasyfikacją Lugano z 2014 r. (Załącznik 6)
   • U pacjentów z WM minimalny poziom immunoglobulin M (IgM) w surowicy musi być ≥ 2-krotnością górnej granicy normy (GGN)
2. Masa ciała ≥ 40 kg
3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

4. Odpowiednia czynność narządów określona przez następujące parametry laboratoryjne:

   • Hematologiczny:

     • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 750/ul, chyba że z powodu zajęcia szpiku kostnego z powodu choroby
     • Płytki krwi ≥ 50 000/ul bez transfuzji w ciągu 7 dni
     • Hemoglobina ≥ 80 mg/dl bez transfuzji w ciągu 7 dni

   • Koagulacja:

     • Czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 × GGN
     • Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 × GGN

   • Czynność nerek:

     o Klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta lub dobowej zbiórki moczu

   • Funkcja wątroby:

     • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × GGN (chyba że jest to spowodowane chorobą Gilberta)
     • Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) lub aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 × GGN, chyba że jest to związane z chorobą
5. Zgoda na stosowanie antykoncepcji podczas badania i co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, jeśli jest aktywna seksualnie i może mieć dzieci
6. Chęć i zdolność do uczestniczenia we wszystkich wymaganych ocenach i procedurach w protokole badania, w tym do bezproblemowego połykania tabletek
7. Zdolność zrozumienia celu i ryzyka badania oraz przedstawienia podpisanej i opatrzonej datą świadomej zgody i upoważnienia do wykorzystania chronionych informacji zdrowotnych (zgodnie z krajowymi i lokalnymi przepisami dotyczącymi prywatności uczestników)

Kryteria wyłączenia:

1. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
2. Wcześniejszy nowotwór złośliwy, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka szyjki macicy in situ lub innego raka, po którym pacjentka nie chorowała przez co najmniej 2 lata lub który nie ograniczy przeżycia do < 2 lat (Uwaga: przypadki te muszą zostać omówione z Monitorem Medycznym i/lub Badaczem)
3. Zagrażająca życiu choroba, schorzenie lub dysfunkcja układu narządów, które w opinii badacza mogą zagrażać bezpieczeństwu uczestnika, zakłócać wchłanianie lub metabolizm TT-01488 lub narażać wyniki badania na nadmierne ryzyko
4. Poważna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak niekontrolowane lub objawowe zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego lub istotne nieprawidłowości w badaniu przesiewowym w EKG, w tym blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy II stopnia typu II, blok III stopnia, bradykardia i skorygowany odstęp QT interwał według wzoru Fridericia (QTcF) > 470 ms lub dowolna choroba serca klasy 3 lub 4 zgodnie z klasyfikacją czynnościową New York Heart Association
5. Zespół złego wchłaniania, choroba znacząco wpływająca na czynność przewodu pokarmowego lub resekcja żołądka lub jelita cienkiego lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego, objawowe zapalenie jelit lub częściowa lub całkowita niedrożność jelit
6. Dowolna immunoterapia, radioterapia (promieniowanie o ograniczonym polu do leczenia paliatywnego w ciągu 7 dni) lub terapia eksperymentalna w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania w przypadku chemioterapii i środków małocząsteczkowych (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy), przed pierwszą dawką badanego leku (kortykosteroidy na objawy związane z chorobą są dozwolone, ale wymagają 1-tygodniowego wypłukania przed podaniem badanego leku)

7. Historia allogenicznego lub autologicznego przeszczepu komórek macierzystych (SCT) lub terapii chimerycznymi komórkami T zmodyfikowanymi receptorem antygenu (CAR-T) w ciągu ostatnich 60 dni lub z którymkolwiek z poniższych:

   • Aktywna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD);
   • Cytopenie spowodowane niepełnym przywróceniem morfologii krwi po przeszczepie;
   • Potrzeba terapii antycytokinowej w przypadku toksyczności terapii CAR-T; objawy resztkowe neurotoksyczności > stopnia 1. po terapii CAR-T;
   • Trwająca terapia immunosupresyjna

8. Jednoczesne stosowanie zabronionych leków (sekcja 6.4.2), w tym:

   • Terapeutyczne dawki warfaryny sodowej (Coumadin®) lub innych antykoagulantów pochodnych kumaryny
   • Leki, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QT lub Torsades de pointes
   • Silne inhibitory i induktory CYP3A (należy je odstawić na co najmniej 14 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, przed podaniem badanego leku)
   • Inhibitory pompy protonowej, blokery histaminy-2 (blokery H2) i miejscowo działające leki zobojętniające sok żołądkowy (Uwaga: w przypadku pacjentów uzależnionych od tej klasy leków można rozważyć podanie pacjentów po konsultacji z badaczem badania i sponsorem. Patrz Sekcja 6.4.2 po więcej szczegółów).
9. Zajęcie ośrodkowego układu nerwowego przez chłoniaka
10. Toksyczność stopnia ≥ 2 (inna niż łysienie) będąca kontynuacją wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, w tym radioterapii
11. Znana historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub czynne zakażenie wirusem cytomegalii (CMV), wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) lub wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub jakąkolwiek niekontrolowaną czynną infekcją ogólnoustrojową
12. Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku