NGS-MRD-vurdering af kombinationsimmunterapier rettet mod T-ALL

Minimal overvågning af restsygdom (MRD) udføres i øjeblikket hos T-ALL-patienter for at evaluere behandlingsrespons og definere risikostratificering. Patienter med god prognose har uopdagelige MRD-niveauer efter behandling, mens vedvarende MRD definerer patienter med høj tilbagefaldsrisiko. Den standardiserede flowcytometri-analyse detekterer MRD pålideligt i knoglemarv eller perifert blod ved niveauer ≥0,01 % mononukleære celler. Mere følsomt MRD-assay, der detekterer specifikke klonale T-cellereceptorer (TCR) ved hjælp af næste generations sekventering (NGS), kan pålideligt detektere blaster ved niveauer ≤10-6 celler. I betragtning af den høje følsomhed forbedrer NGS-MRD-tilgangen skelnen mellem dybt negative og meget lave positive tilfælde. Nylige undersøgelser viser også, at NGS-MRD-vurdering af knoglemarven med ikke-detekterbare blastceller er en stærk forudsigelig faktor, der indikerer patienter med mulig langtidsrespons efter CAR-T-celleterapi.

Akut lymfatisk leukæmi (ALL) er hæmatologisk malignitet med den højeste forekomst hos børn og unge. Efter standardiseret behandling er overlevelsesraten relativt høj. ALL er opdelt i to typer: B-celler og T-celler, hvor sidstnævnte tegner sig for omkring 15 % af børneleukæmier og omkring 25 % af voksne leukæmier. Sammenlignet med børn og unge med B-afstamning ALL (B-ALL), er T-ALL ekstremt aggressiv, og patienter er tilbøjelige til tidligt tilbagefald af sygdommen, og i tilfælde af recidiv, begivenhedsfri overlevelse (EFS) og samlet overlevelse ( OS) er lavere, med mindre end 25 %, selv med mere intensiv behandling, hvilket kan kræve yderligere kombinationsbehandling for at øge antitumorimmuniteten og udrydde alle maligne celler. Derfor inkluderer denne protokol multi-target CAR-T-celle-infusioner efterfulgt af antigenspecifik cytotoksisk T-lymfocyt (CTL)-baseret immunterapi, som er baseret på T-celler, der reagerer med specifikke T-ALL-tumorantigener og immunmodificerede dendritiske celler (DCvac). ) fusioneret med T-leukæmiske celler som DC-vacciner. Ud over den betydelige succes med CAR-T-celleterapi rapporterede forskellige kliniske undersøgelser også vigtigheden og de potentielle fordele ved at bruge tumorspecifikke T-celler i forskellige typer kræft. Desuden har DC-baserede vacciner som et andet middel til immunterapi vist sig at forhindre eller forsinke tilbagefald hos leukæmipatienter, der opnår remission. I denne undersøgelse kombinerer vi disse strategier for at øge antitumorimmuniteten hos patienter og forventer uopdagelig NGS-MRD, en langvarig remission for at forhindre tilbagefald af sygdommen.

Vi foreslår en ny protokol, som kombinerer multi-CAR-T-celleterapi, konstruerede immuneffektor-CTL'er og DCvac mod T-ALL. Formålet med denne undersøgelse er at evaluere gennemførligheden, sikkerheden og effektiviteten af ​​den NGS-MRD-analysebaserede kombinationsimmunterapi.