NGS-MRD:n T-ALL:iin kohdistettujen yhdistelmäimmunoterapioiden arviointi

Tällä hetkellä T-ALL-potilailla suoritetaan minimaalisen jäännössairauden (MRD) seurantaa hoitovasteen arvioimiseksi ja riskin jakautumisen määrittelemiseksi. Potilailla, joilla on hyvä ennuste, MRD-tasot eivät ole havaittavissa hoidon jälkeen, kun taas jatkuva MRD määrittelee potilaita, joilla on korkea uusiutumisriski. Standardisoitu virtaussytometrinen määritys havaitsee MRD:n luotettavasti luuytimestä tai ääreisverestä tasoilla ≥0,01 % mononukleaariset solut. Herkempi MRD-määritys, joka havaitsee spesifiset klonaaliset T-solureseptorit (TCR) seuraavan sukupolven sekvensoinnilla (NGS), voi luotettavasti havaita blastit tasoilla ≤10-6 solua. Korkean herkkyyden vuoksi NGS-MRD-lähestymistapa parantaa eroa syvän negatiivisten ja erittäin vähän positiivisten tapausten välillä. Viimeaikaiset tutkimukset osoittavat myös, että luuytimen NGS-MRD-arviointi havaitsemattomien blastisolujen kanssa on vahva ennustava tekijä, joka osoittaa potilaiden mahdollisen pitkäaikaisen vasteen CAR-T-soluhoidon jälkeen.

Akuutti lymfoblastinen leukemia (ALL) on hematologinen pahanlaatuinen syöpä, jonka ilmaantuvuus on suurin lapsilla ja nuorilla. Standardoidun hoidon jälkeen eloonjäämisaste on suhteellisen korkea. ALL on jaettu kahteen tyyppiin: B-solut ja T-solut, joista viimeksi mainittujen osuus on noin 15 % lasten leukemioista ja noin 25 % aikuisten leukemioista. Verrattuna lapsiin ja nuoriin, joilla on B-linjan ALL (B-ALL), T-ALL on äärimmäisen aggressiivinen, ja potilaat ovat alttiita taudin varhaiselle uusiutumiselle, ja uusiutumisen tapauksessa tapahtumaton eloonjääminen (EFS) ja kokonaiseloonjääminen ( OS) ovat alhaisemmat, alle 25 %, jopa intensiivisemmällä hoidolla, mikä saattaa vaatia lisäyhdistelmähoitoa kasvainten vastaisen immuniteetin parantamiseksi ja kaikkien pahanlaatuisten solujen hävittämiseksi. Siksi tämä protokolla sisältää usean kohteen CAR-T-soluinfuusioita, joita seuraa antigeenispesifinen sytotoksinen T-lymfosyytti (CTL) -pohjainen immunoterapia, joka perustuu T-solujen reagoimiseen spesifisten T-ALL-kasvainantigeenien ja immuunimuunneltujen dendriittisolujen (DCvac) kanssa. ) fuusioituna T-leukemiasolujen kanssa DC-rokotteina. CAR-T-soluterapian merkittävän menestyksen lisäksi useat kliiniset tutkimukset raportoivat myös kasvainspesifisten T-solujen käytön tärkeydestä ja mahdollisista eduista eri syöpätyypeissä. Lisäksi DC-pohjaiset rokotteet toisena immunoterapian aineena ovat osoittaneet estävän tai viivästävän uusiutumista leukemiapotilailla, jotka ovat saavuttaneet remission. Tässä tutkimuksessa yhdistämme nämä strategiat kasvainten vastaisen immuniteetin lisäämiseksi potilailla ja odotamme havaitsemattoman NGS-MRD:n, pitkäaikaisen remission taudin uusiutumisen estämiseksi.

Ehdotamme uutta protokollaa, jossa yhdistyvät multi-CAR-T-soluhoito, muokatut immuuniefektori-CTL:t ja DCvac T-ALL:ia vastaan. Tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida NGS-MRD-analyysiin perustuvan yhdistelmäimmunoterapian toteutettavuutta, turvallisuutta ja tehokkuutta.