NGS-MRD-beoordeling van combinatie-immunotherapieën gericht op T-ALL

Minimale residuele ziekte (MRD) monitoring wordt momenteel uitgevoerd bij T-ALL-patiënten om de behandelingsrespons te evalueren en risicostratificatie te definiëren. Patiënten met een goede prognose hebben na de behandeling ondetecteerbare MRD-waarden, terwijl aanhoudende MRD patiënten met een hoog terugvalrisico definieert. De gestandaardiseerde flowcytometrie-assay detecteert betrouwbaar MRD in beenmerg of perifeer bloed bij niveaus ≥0,01% mononucleaire cellen. Een gevoeligere MRD-assay die specifieke klonale T-celreceptoren (TCR) detecteert door middel van next-generation sequencing (NGS) kan op betrouwbare wijze ontploffingen detecteren op niveaus ≤10-6 cellen. Gezien de hoge gevoeligheid verbetert de NGS-MRD-benadering het onderscheid tussen zeer negatieve en zeer lage positieve gevallen. Recente onderzoeken tonen ook aan dat NGS-MRD-beoordeling van het beenmerg met niet-detecteerbare blastcellen een sterke voorspellende factor is, wat wijst op patiënten met een mogelijke langetermijnrespons na CAR-T-celtherapie.

Acute lymfoblastische leukemie (ALL) is een hematologische maligniteit met de hoogste incidentie bij kinderen en adolescenten. Na gestandaardiseerde behandeling is het overlevingspercentage relatief hoog. ALL is onderverdeeld in twee typen: B-cellen en T-cellen, waarbij de laatste ongeveer 15% van de leukemieën bij kinderen en ongeveer 25% van de leukemieën bij volwassenen vertegenwoordigt. Vergeleken met kinderen en adolescenten met B-lineage ALL (B-ALL), is T-ALL extreem agressief en zijn patiënten vatbaar voor vroegtijdige terugkeer van de ziekte, en in het geval van een recidief, gebeurtenisvrije overleving (EFS) en totale overleving ( OS) zijn lager, minder dan 25%, zelfs bij intensievere behandeling, waarvoor mogelijk verdere combinatietherapie nodig is om de antitumorimmuniteit te versterken en alle kwaadaardige cellen uit te roeien. Daarom omvat dit protocol multi-target CAR-T-celinfusies gevolgd door antigeenspecifieke cytotoxische T-lymfocyten (CTL)-gebaseerde immunotherapie, die is gebaseerd op T-cellen die reageren met specifieke T-ALL-tumorantigenen en immuungemodificeerde dendritische cellen (DCvac ) gefuseerd met T-leukemiecellen als DC-vaccins. Naast het significante succes van CAR-T-celtherapie, rapporteerden verschillende klinische studies ook het belang en de potentiële voordelen van het gebruik van tumorspecifieke T-cellen bij verschillende soorten kanker. Bovendien is bewezen dat op DC gebaseerde vaccins als een ander middel van immunotherapie terugval voorkomen of vertragen bij leukemiepatiënten die remissie bereiken. In deze studie combineren we die strategieën om de antitumorimmuniteit bij patiënten te vergroten en verwachten we niet-detecteerbare NGS-MRD, een langdurige remissie om herhaling van de ziekte te voorkomen.

We stellen een nieuw protocol voor dat multi-CAR-T-celtherapie, gemanipuleerde immuun-effector-CTL's en DCvac tegen T-ALL combineert. Het doel van deze studie is om de haalbaarheid, veiligheid en werkzaamheid van de op NGS-MRD-analyse gebaseerde combinatie-immunotherapie te evalueren.