NGS-MRD Оценка комбинированной иммунотерапии, нацеленной на T-ALL

Мониторинг минимальной остаточной болезни (МОБ) в настоящее время проводится у пациентов с Т-ОЛЛ для оценки ответа на лечение и определения стратификации риска. Пациенты с хорошим прогнозом имеют неопределяемый уровень МОБ после лечения, в то время как персистирующая МОБ определяет пациентов с высоким риском рецидива. Стандартизированный анализ проточной цитометрии надежно выявляет МОБ в костном мозге или периферической крови при уровнях ≥0,01%. мононуклеарные клетки. Более чувствительный анализ MRD, обнаруживающий специфические клональные Т-клеточные рецепторы (TCR) с помощью секвенирования следующего поколения (NGS), может надежно обнаруживать бласты на уровне ≤10-6 клеток. Учитывая высокую чувствительность, подход NGS-MRD улучшает различие между глубоко отрицательными и очень низкими положительными случаями. Недавние исследования также показывают, что NGS-MRD оценка костного мозга с неопределяемыми бластными клетками является сильным прогностическим фактором, указывающим на наличие у пациентов возможного долгосрочного ответа после терапии CAR-T-клетками.

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) — злокачественное гематологическое заболевание с наибольшей заболеваемостью у детей и подростков. После стандартизированного лечения выживаемость относительно высока. ALL делится на два типа: В-клетки и Т-клетки, на долю последних приходится около 15% лейкозов у ​​детей и около 25% лейкозов у ​​взрослых. По сравнению с детьми и подростками с ОЛЛ В-линии (В-ОЛЛ), Т-ОЛЛ является чрезвычайно агрессивным, и пациенты склонны к раннему рецидиву заболевания, а в случае рецидива - бессобытийная выживаемость (БСВ) и общая выживаемость. ОВ) ниже, менее 25%, даже при более интенсивном лечении, что может потребовать дальнейшей комбинированной терапии для повышения противоопухолевого иммунитета и эрадикации всех злокачественных клеток. Таким образом, этот протокол включает многоцелевые инфузии CAR-T-клеток с последующей иммунотерапией на основе антиген-специфических цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL), которая основана на реакции Т-клеток со специфическими опухолевыми антигенами T-ALL и иммуномодифицированными дендритными клетками (DCvac). ), слитые с Т-лейкозными клетками в виде DC-вакцины. В дополнение к значительному успеху CAR-T-клеточной терапии в различных клинических исследованиях также сообщалось о важности и потенциальных преимуществах использования опухолеспецифических Т-клеток при различных типах рака. Кроме того, доказано, что вакцины на основе ДК в качестве другого агента иммунотерапии предотвращают или отсрочивают рецидивы у пациентов с лейкемией, достигших ремиссии. В этом исследовании мы объединяем эти стратегии для усиления противоопухолевого иммунитета у пациентов и ожидаем неопределяемой NGS-MRD, длительной ремиссии для предотвращения рецидива заболевания.

Мы предлагаем новый протокол, который сочетает терапию мульти-CAR-T-клетками, сконструированные иммунные эффекторные ЦТЛ и DCvac против T-ALL. Целью данного исследования является оценка осуществимости, безопасности и эффективности комбинированной иммунотерапии на основе анализа NGS-MRD.