Valutazione NGS-MRD delle immunoterapie combinate mirate alla T-ALL

Il monitoraggio della malattia minima residua (MRD) viene attualmente eseguito nei pazienti con T-ALL per valutare la risposta al trattamento e definire la stratificazione del rischio. I pazienti con buona prognosi hanno livelli di MRD non rilevabili dopo il trattamento, mentre MRD persistente definisce i pazienti ad alto rischio di recidiva. Il test di citometria a flusso standardizzato rileva in modo affidabile la MRD nel midollo osseo o nel sangue periferico a livelli ≥0,01% cellule mononucleate. Il test MRD più sensibile che rileva specifici recettori delle cellule T clonali (TCR) mediante sequenziamento di nuova generazione (NGS) può rilevare in modo affidabile blasti a livelli ≤10-6 cellule. Data l'elevata sensibilità, l'approccio NGS-MRD migliora la distinzione tra casi profondamente negativi e casi positivi molto bassi. Studi recenti dimostrano anche che la valutazione NGS-MRD del midollo osseo con blasti non rilevabili è un forte fattore predittivo, indicando pazienti con possibile risposta a lungo termine dopo la terapia con cellule CAR-T.

La leucemia linfoblastica acuta (LLA) è una neoplasia ematologica con la più alta incidenza nei bambini e negli adolescenti. Dopo il trattamento standardizzato, il tasso di sopravvivenza è relativamente alto. La LLA è divisa in due tipi: cellule B e cellule T, quest'ultima responsabile di circa il 15% delle leucemie infantili e di circa il 25% delle leucemie dell'adulto. Rispetto ai bambini e agli adolescenti con LLA di linea B (B-ALL), la T-ALL è estremamente aggressiva e i pazienti sono soggetti a recidiva precoce della malattia e, in caso di recidiva, sopravvivenza libera da eventi (EFS) e sopravvivenza globale (EFS). OS) sono inferiori, inferiori al 25%, anche con un trattamento più intensivo, che potrebbe richiedere un'ulteriore terapia di combinazione per migliorare l'immunità antitumorale ed eradicare tutte le cellule maligne. Pertanto, questo protocollo include infusioni di cellule CAR-T multi-target seguite da immunoterapia a base di linfociti T citotossici antigene-specifici (CTL), che si basa su cellule T che reagiscono con specifici antigeni tumorali T-ALL e cellule dendritiche immuno-modificate (DCvac ) fuse con cellule leucemiche T come vaccini DC. Oltre al significativo successo della terapia cellulare CAR-T, vari studi clinici hanno anche riportato l'importanza e i potenziali benefici dell'utilizzo di cellule T tumore-specifiche in diversi tipi di cancro. Inoltre, i vaccini a base di DC come un altro agente dell'immunoterapia hanno dimostrato di prevenire o ritardare la ricaduta nei pazienti affetti da leucemia che raggiungono la remissione. In questo studio, combiniamo queste strategie per aumentare l'immunità antitumorale nei pazienti e ci aspettiamo NGS-MRD non rilevabile, una remissione di lunga durata per prevenire la recidiva della malattia.

Proponiamo un nuovo protocollo che combina terapia cellulare multi-CAR-T, CTL effettori immunitari ingegnerizzati e DCvac contro T-ALL. Lo scopo di questo studio è valutare la fattibilità, la sicurezza e l'efficacia dell'immunoterapia combinata basata sull'analisi NGS-MRD.