NGS-MRD-vurdering av kombinasjonsimmunterapier rettet mot T-ALL

Minimal restsykdomsovervåking (MRD) utføres for tiden hos T-ALL-pasienter for å evaluere behandlingsrespons og definere risikostratifisering. Pasienter med god prognose har uoppdagelige MRD-nivåer etter behandling, mens vedvarende MRD definerer pasienter med høy tilbakefallsrisiko. Den standardiserte flowcytometrianalysen detekterer MRD pålitelig i benmarg eller perifert blod ved nivåer ≥0,01 % mononukleære celler. Mer sensitiv MRD-analyse som oppdager spesifikke klonale T-cellereseptorer (TCR) ved hjelp av neste generasjons sekvensering (NGS) kan pålitelig oppdage blaster ved nivåer ≤10-6 celler. Gitt den høye sensitiviteten, forbedrer NGS-MRD-tilnærmingen skillet mellom dypt negative og svært lave positive tilfeller. Nyere studier viser også at NGS-MRD-vurdering av benmargen med ikke-detekterbare blastceller er en sterk prediktiv faktor, som indikerer pasienter med mulig langtidsrespons etter CAR-T-celleterapi.

Akutt lymfatisk leukemi (ALL) er hematologisk malignitet med høyest forekomst hos barn og ungdom. Etter standardisert behandling er overlevelsesraten relativt høy. ALL er delt inn i to typer: B-celler og T-celler, sistnevnte står for ca. 15 % av barneleukemier og ca. 25 % av voksne leukemier. Sammenlignet med barn og ungdom med B-avstamning ALL (B-ALL), er T-ALL ekstremt aggressiv, og pasienter er utsatt for tidlig tilbakefall av sykdom, og ved tilbakefall, hendelsesfri overlevelse (EFS) og total overlevelse ( OS) er lavere, med mindre enn 25 %, selv med mer intensiv behandling, som kan kreve ytterligere kombinasjonsterapi for å forbedre antitumorimmuniteten og utrydde alle ondartede celler. Derfor inkluderer denne protokollen multi-target CAR-T-celleinfusjoner etterfulgt av antigenspesifikk cytotoksisk T-lymfocytt (CTL)-basert immunterapi, som er basert på T-celler som reagerer med spesifikke T-ALL-tumorantigener og immunmodifiserte dendrittiske celler (DCvac). ) fusjonert med T-leukemiske celler som DC-vaksiner. I tillegg til den betydelige suksessen med CAR-T-celleterapi, rapporterte ulike kliniske studier også viktigheten og potensielle fordelene ved å bruke tumorspesifikke T-celler i forskjellige typer kreft. Dessuten har DC-baserte vaksiner som et annet middel for immunterapi vist seg å forhindre eller forsinke tilbakefall hos leukemipasienter som oppnår remisjon. I denne studien kombinerer vi disse strategiene for å øke antitumorimmuniteten hos pasienter og forventer uoppdagelig NGS-MRD, en langvarig remisjon for å forhindre tilbakefall av sykdommen.

Vi foreslår en ny protokoll som kombinerer multi-CAR-T-celleterapi, konstruerte immuneffektor-CTLer og DCvac mot T-ALL. Målet med denne studien er å evaluere gjennomførbarheten, sikkerheten og effekten av NGS-MRD-analysebasert kombinasjonsimmunterapi.