NGS-MRD-Bewertung von Kombinations-Immuntherapien, die auf T-ALL abzielen

Die Überwachung der minimalen Resterkrankung (MRD) wird derzeit bei T-ALL-Patienten durchgeführt, um das Ansprechen auf die Behandlung zu bewerten und eine Risikostratifizierung festzulegen. Patienten mit guter Prognose haben nach der Behandlung nicht nachweisbare MRD-Werte, während eine anhaltende MRD Patienten mit hohem Rückfallrisiko definiert. Der standardisierte Durchflusszytometrie-Assay weist MRD zuverlässig im Knochenmark oder peripheren Blut bei Werten von ≥0,01 % nach einkernige Zellen. Ein empfindlicherer MRD-Assay, der spezifische klonale T-Zell-Rezeptoren (TCR) durch Next-Generation-Sequencing (NGS) nachweist, kann zuverlässig Blasten in Konzentrationen von ≤10-6 Zellen nachweisen. Angesichts der hohen Empfindlichkeit verbessert der NGS-MRD-Ansatz die Unterscheidung zwischen stark negativen und sehr schwach positiven Fällen. Jüngste Studien zeigen auch, dass die NGS-MRD-Beurteilung des Knochenmarks mit nicht nachweisbaren Blastenzellen ein starker Vorhersagefaktor ist, der auf Patienten mit einem möglichen langfristigen Ansprechen nach einer CAR-T-Zelltherapie hinweist.

Akute lymphoblastische Leukämie (ALL) ist eine bösartige hämatologische Erkrankung mit der höchsten Inzidenz bei Kindern und Jugendlichen. Nach standardisierter Behandlung ist die Überlebensrate relativ hoch. ALL wird in zwei Typen unterteilt: B-Zellen und T-Zellen, wobei letztere etwa 15 % der Leukämien im Kindesalter und etwa 25 % der Leukämien bei Erwachsenen ausmachen. Im Vergleich zu Kindern und Jugendlichen mit ALL der B-Linie (B-ALL) ist die T-ALL extrem aggressiv, und die Patienten neigen zu einem frühen Wiederauftreten der Krankheit und im Falle eines Wiederauftretens zu einem ereignisfreien Überleben (EFS) und Gesamtüberleben ( OS) sind mit weniger als 25 % niedriger, selbst bei einer intensiveren Behandlung, die eine weitere Kombinationstherapie erfordern könnte, um die Anti-Tumor-Immunität zu verstärken und alle malignen Zellen zu eliminieren. Daher umfasst dieses Protokoll Multi-Target-CAR-T-Zell-Infusionen, gefolgt von antigenspezifischer zytotoxischer T-Lymphozyten (CTL)-basierter Immuntherapie, die auf T-Zellen basiert, die mit spezifischen T-ALL-Tumorantigenen und immunmodifizierten dendritischen Zellen (DCvac ) fusioniert mit T-leukämischen Zellen als DC-Vakzine. Neben den signifikanten Erfolgen der CAR-T-Zelltherapie berichteten verschiedene klinische Studien auch über die Bedeutung und den potenziellen Nutzen des Einsatzes tumorspezifischer T-Zellen bei verschiedenen Krebsarten. Darüber hinaus haben DC-basierte Impfstoffe als ein weiteres Mittel der Immuntherapie erwiesen, dass sie einen Rückfall bei Leukämiepatienten, die eine Remission erreichen, verhindern oder verzögern. In dieser Studie kombinieren wir diese Strategien, um die Anti-Tumor-Immunität bei Patienten zu erhöhen und erwarten eine nicht nachweisbare NGS-MRD, eine lang anhaltende Remission, um ein Wiederauftreten der Krankheit zu verhindern.

Wir schlagen ein neuartiges Protokoll vor, das eine Multi-CAR-T-Zelltherapie, konstruierte Immuneffektor-CTLs und DCvac gegen T-ALL kombiniert. Das Ziel dieser Studie ist es, die Machbarkeit, Sicherheit und Wirksamkeit der NGS-MRD-Analyse-basierten kombinatorischen Immuntherapie zu bewerten.