NGS-MRD Hodnocení kombinovaných imunoterapií zaměřených na T-ALL

Monitorování minimální reziduální nemoci (MRD) se v současnosti provádí u pacientů s T-ALL za účelem vyhodnocení léčebné odpovědi a definování rizikové stratifikace. Pacienti s dobrou prognózou mají po léčbě nedetekovatelné hladiny MRD, zatímco přetrvávající MRD definuje pacienty s vysokým rizikem relapsu. Standardizovaný test průtokové cytometrie spolehlivě detekuje MRD v kostní dřeni nebo periferní krvi při hladinách ≥0,01 % mononukleární buňky. Citlivější MRD test detekující specifické klonální T buněčné receptory (TCR) pomocí sekvenování nové generace (NGS) může spolehlivě detekovat blasty na hladinách ≤10-6 buněk. Vzhledem k vysoké citlivosti přístup NGS-MRD zlepšuje rozlišení mezi hluboce negativními a velmi málo pozitivními případy. Nedávné studie také ukazují, že NGS-MRD hodnocení kostní dřeně s nedetekovatelnými blastickými buňkami je silným prediktivním faktorem, který ukazuje, že pacienti s možnou dlouhodobou odpovědí po terapii CAR-T buňkami.

Akutní lymfoblastická leukémie (ALL) je hematologická malignita s nejvyšším výskytem u dětí a dospívajících. Po standardizované léčbě je míra přežití poměrně vysoká. ALL se dělí na dva typy: B lymfocyty a T lymfocyty, přičemž T lymfocyty představují asi 15 % dětských leukémií a asi 25 % dospělých leukémií. Ve srovnání s dětmi a dospívajícími s ALL B-linií (B-ALL) je T-ALL extrémně agresivní a pacienti jsou náchylní k časné recidivě onemocnění a v případě recidivy k přežití bez události (EFS) a celkovému přežití ( OS) jsou nižší, méně než 25 %, a to i při intenzivnější léčbě, která může vyžadovat další kombinovanou terapii k posílení protinádorové imunity a eradikaci všech maligních buněk. Proto tento protokol zahrnuje vícecílové infuze CAR-T buněk následované imunoterapií na bázi antigenně specifických cytotoxických T lymfocytů (CTL), která je založena na T buňkách reagujících se specifickými nádorovými antigeny T-ALL a imunitně modifikovanými dendritickými buňkami (DCvac ) fúzované s T leukemickými buňkami jako DC vakcíny. Kromě významného úspěchu terapie CAR-T buňkami různé klinické studie také uváděly důležitost a potenciální přínosy použití nádorově specifických T buněk u různých typů rakoviny. Navíc bylo prokázáno, že vakcíny na bázi DC jako další činidlo imunoterapie zabraňují nebo oddalují relaps u pacientů s leukémií, kteří dosáhli remise. V této studii kombinujeme tyto strategie k posílení protinádorové imunity u pacientů a očekáváme nedetekovatelnou NGS-MRD, dlouhotrvající remisi k prevenci recidivy onemocnění.

Navrhujeme nový protokol, který kombinuje multi-CAR-T buněčnou terapii, upravené imunitní efektorové CTL a DCvac proti T-ALL. Cílem této studie je zhodnotit proveditelnost, bezpečnost a účinnost kombinované imunoterapie založené na analýze NGS-MRD.