Evaluación NGS-MRD de inmunoterapias combinadas dirigidas a T-ALL

La monitorización de la enfermedad residual mínima (MRD) se realiza actualmente en pacientes con LLA-T para evaluar la respuesta al tratamiento y definir la estratificación del riesgo. Los pacientes con buen pronóstico tienen niveles de MRD indetectables después del tratamiento, mientras que la MRD persistente define a los pacientes con alto riesgo de recaída. El ensayo de citometría de flujo estandarizado detecta MRD de forma fiable en la médula ósea o sangre periférica a niveles ≥0,01 % células mononucleares. El ensayo MRD más sensible que detecta receptores de células T clonales (TCR) específicos mediante secuenciación de próxima generación (NGS) puede detectar de forma fiable blastos en niveles ≤10-6 células. Dada la alta sensibilidad, el enfoque NGS-MRD mejora la distinción entre casos profundamente negativos y muy bajos positivos. Estudios recientes también demuestran que la evaluación NGS-MRD de la médula ósea con células blásticas indetectables es un fuerte factor predictivo, que indica pacientes con una posible respuesta a largo plazo después de la terapia con células CAR-T.

La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es la neoplasia maligna hematológica con mayor incidencia en niños y adolescentes. Después del tratamiento estandarizado, la tasa de supervivencia es relativamente alta. La ALL se divide en dos tipos: células B y células T, estas últimas representan alrededor del 15 % de las leucemias infantiles y alrededor del 25 % de las leucemias en adultos. En comparación con los niños y adolescentes con LLA de linaje B (B-ALL), la LLA-T es extremadamente agresiva y los pacientes son propensos a la recurrencia temprana de la enfermedad y, en caso de recurrencia, la supervivencia libre de eventos (SSC) y la supervivencia general ( OS) son inferiores, menos del 25 %, incluso con un tratamiento más intensivo, lo que podría requerir una terapia combinada adicional para mejorar la inmunidad antitumoral y erradicar todas las células malignas. Por lo tanto, este protocolo incluye infusiones de células CAR-T multidiana seguidas de inmunoterapia basada en linfocitos T citotóxicos (CTL) específicos de antígeno, que se basa en células T que reaccionan con antígenos tumorales T-ALL específicos y células dendríticas inmunomodificadas (DCvac ) fusionadas con células T leucémicas como vacunas DC. Además del éxito significativo de la terapia con células CAR-T, varios estudios clínicos también informaron la importancia y los beneficios potenciales del uso de células T específicas de tumores en diferentes tipos de cáncer. Además, se ha demostrado que las vacunas basadas en DC como otro agente de inmunoterapia previenen o retrasan la recaída en pacientes con leucemia que logran la remisión. En este estudio, combinamos esas estrategias para aumentar la inmunidad antitumoral en los pacientes y esperamos una NGS-MRD indetectable, una remisión duradera para prevenir la recurrencia de la enfermedad.

Proponemos un protocolo novedoso que combina la terapia de células multi-CAR-T, CTL efectores inmunes diseñados y DCvac contra T-ALL. El objetivo de este estudio es evaluar la viabilidad, seguridad y eficacia de la inmunoterapia combinada basada en el análisis NGS-MRD.