Sotorasib i avancerede KRASG12C-muterede ikke-småcellet lungekræftpatienter med komorbiditet (SOLUCOM)

Inklusionskriterier:

• Udlevering af underskrevet og dateret, skriftligt informeret samtykke.
• Alder > 18 år.
• Histologisk eller cytologisk dokumenteret NSCLC stadium III/IV ikke modtagelig for helbredende behandling. Patienter, der tidligere har modtaget systemisk adjuverende terapi for ikke-metastatisk sygdom, vil have behov for en ny biopsi før inklusion, hvis der ikke er nogen biopsi erhvervet efter adjuverende terapi.
• Dokumenteret KRASG12C mutation, baseret på vævsanalyse på enten arkiveret væv eller ny biopsi før inklusion, og verificeret lokalt ved en valideret metode.

• Forsøgspersonerne vil have modtaget og udviklet sig eller oplevet sygdomsgentagelse på eller efter at have modtaget mindst 1 tidligere systemisk behandling for NSCLC stadium III/IV, der ikke er modtagelige for helbredende behandling. Forudgående behandling skal omfatte checkpoint-hæmmer for fremskreden eller metastatisk sygdom, enten givet alene eller i kombination med kemoterapi, medmindre forsøgspersonen har en medicinsk kontraindikation til en af ​​de påkrævede behandlinger.

  1. Adjuverende terapi vil tælle som en terapilinje, hvis forsøgspersonen udviklede sig på eller inden for 6 måneder efter adjuverende terapiadministration.
  2. Sygdomsprogression på eller inden for 6 måneder efter afslutningen af ​​forudgående kurativt tilsigtet multimodal behandling vil tælle som en behandlingslinje.
• ECOG status 0-2 og en forventet levetid på minimum 12 uger. Mindst 60 patienter bør være i ECOG 2. Når 40 patienter i ECOG 0-1 inkluderes, ændres inklusionskriterierne til kun ECOG 2.
• Mindst én læsion, ikke tidligere bestrålet og ikke valgt til biopsi i undersøgelsesscreeningsperioden, som kan måles nøjagtigt ved baseline i henhold til RECIST 1.1. Hjernemetastaser anses ikke for at være målbare.

• Kvinderne bør bruge tilstrækkelige præventionsforanstaltninger, bør ikke amme og skal have en negativ graviditetstest før påbegyndelse af dosering, hvis de er i den fødedygtige alder eller skal have bevis for ikke-fertilitet ved at opfylde et af følgende kriterier: screening:

  • Postmenopausal defineret som ældre end 50 år og amenoré i mindst 12 måneder efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger
  • Kvinder under 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenorrhoe i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger og med niveauer af luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) i postmenopausalt område for institutionen
  • Dokumentation for irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi, bilateral oophorektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering.
• Mandlige forsøgspersoner skal være villige til at bruge barriereprævention.
• Gennemsnitligt hvilekorrigeret QT-interval (QTc) < 470 msek (hun) eller < 450 msek (mænd) ved brug af screeningsklinikkens EKG-maskine afledt QTc-værdi.

• Tilstrækkelig knoglemarvsreserve eller organfunktion (som vist ved en af ​​følgende laboratorieværdier:

  • Absolut neutrofiltal > 1,5 x 109/L
  • Blodpladetal > 100 x 109/L
  • Hæmoglobin > 9,0 g/dL
  • Alaninaminotransferase (ALT) < 2,5 gange den øvre grænse for normal (ULN), hvis der ikke kan påvises levermetastaser eller < 5 gange ULN ved tilstedeværelse af levermetastaser
  • Aspartataminotransferase (AST) < 2,5 gange ULN, hvis der ikke kan påvises levermetastaser eller > 5 gange ULN ved tilstedeværelse af levermetastaser
  • Total bilirubin < 1,5 gange ULN hvis ingen levermetastaser eller > 3 gange ULN ved tilstedeværelse af dokumenteret Gilberts syndrom (ukonjugeret hyperbilirubinæmi) eller levermetastaser
  • Serumkreatinin < 1,5 gange ULN samtidig med kreatininclearance < 45 mL/min [målt eller beregnet ved Cockcroft og Gaults ligning] - bekræftelse af kreatininclearance er kun påkrævet, når kreatinin er >1,5 gange ULN

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere identificeret drivermutation (i henhold til lokal standard for pleje eller retningslinjer) bortset fra KRASG12C, for hvilken der er en godkendt terapi tilgængelig (herunder EGFR, ALK osv.).
• Symptomatiske hjernemetastaser eller leptomeningeal sygdom. Forsøgspersoner, der har modtaget helhjernestrålebehandling, der slutter mindst 4 uger (eller stereotaktisk strålekirurgi, der slutter mindst 2 uger) før studiedag 1, er kvalificerede, hvis de opfylder alle følgende kriterier: a) resterende neurologiske symptomer grad ≤ 2; b) på stabile doser af dexamethason eller tilsvarende i mindst 2 uger, hvis det er relevant; og c) opfølgende MRI udført inden for 30 dage før indskrivning viser ingen progression eller nye læsioner.
• Større operation inden for 4 uger efter inklusion
• Strålebehandling inden for 2 uger efter inklusion. Forsøgspersoner skal være kommet sig efter al strålebehandlingsrelateret toksicitet til CTCAE version 5.0 grad 1 eller mindre med undtagelse af alopeci (enhver grad af alopeci tilladt).
• Antitumorterapi (kemoterapi, antistofterapi, molekylær målrettet terapi, retinoidterapi, hormonbehandling [undtagen for forsøgspersoner med anamnese for fuldstændig reseceret brystkræft uden aktiv sygdom på langvarig adjuverende endokrin terapi] eller forsøgsmiddel) inden for 4 uger ( kemoterapi inden for 2 uger) efter studiedag 1. Målrettede hæmmere af små molekyler inden for 14 dage efter undersøgelsesdag 1 eller inden for 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst. Bemærk venligst, at behandling med bisfosfonater eller anti-RANKL-antistof er tilladt, hvis det er nødvendigt til behandling af hypercalcæmi eller til forebyggelse af skelethændelser.
• Tidligere behandling med sotorasib eller anden KRASG12C-hæmmer
• Brug af warfarin. Anden antikoagulering er tilladt.

• Patienter med andre væsentlige komorbiditeter end de nedenfor nævnte:

  • Komorbiditeter af særlig interesse (op til grad 2 i henhold til ACE-27-scoringssystem (se bilag A og (20)), eller toksicitet CTCAE 2) er kvalificerede (ACE-27 grad 3 eller CTCAE grad 3 kan være berettigede efter drøftelse med sponsor ). Patienter kan have mere end én komorbiditet, så længe alle er inden for sværhedsgraderne som nævnt. Comorbidities af særlig interesse er følgende:

    jeg. Autoimmune sygdomme (reumatoid, colitis, diabetes, hud, multipel sklerose osv.), herunder immunterapi-induceret morbiditet (colitis, pneumonitis, endokrinopatier, non-viral hepatitis, nefritis osv.). Immunterapi-induceret colitis eller pneumonitis skal løses til maksimalt CTCAE 2, og en maksimal anvendelse af prednisolon 10 mg eller tilsvarende er tilladt.

ii. Ryge-inducerede sygdomme (kardiovaskulær (koronararteriesygdom, apopleksi, tromboemboliske hændelser), KOL/emfysem osv.). Bemærk: Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før tilmelding, ustabile arytmier eller ustabil angina er ikke kvalificerede.

▪ Følgende komorbiditeter er udelukkelseskriterier: i. Ethvert tegn på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme, herunder ukontrolleret hypertension og aktive blødningsdiateser, som efter investigators mening gør det uønsket for patienten at deltage i forsøget, eller som ville bringe overholdelse af protokollen i fare, eller aktiv infektion inklusive hepatitis B, hepatitis C og human immundefektvirus (HIV). Screening for kroniske lidelser er ikke påkrævet.

ii. Tidligere malignitet (undtagen ikke-melanom hudkræft og følgende in situ kræftformer: blære, mave, spiserør, tyktarm, endometrie, cervikal, melanom eller bryst), medmindre en fuldstændig remission blev opnået mindst 2 år før studiestart.

iii. Betydelig gastrointestinal lidelse, der resulterer i behov for intravenøs næring eller manglende evne til at tage oral medicin.

• Brug af kendte cytochrom P450 (CYP) 3A4-følsomme substrater (med et snævert terapeutisk vindue) inden for 14 dage eller 5 halveringstider af lægemidlet eller dets vigtigste aktive metabolit, alt efter hvad der er længst, før undersøgelsesdag 1, som ikke blev gennemgået og godkendt af hovedefterforskeren. Brug af stærke inducere af CYP3A4 (inklusive naturlægemidler såsom perikon) inden for 14 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før undersøgelsesdag 1, som ikke blev gennemgået og godkendt af hovedinvestigatoren.
• Anamnese med overfølsomhed af aktive eller inaktive hjælpestoffer af sotorasib eller lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse som sotorasib.
• Behandling med et forsøgslægemiddel inden for fem halveringstider af forbindelsen eller 3 måneder, alt efter hvad der er størst.
• Tidligere tilmelding til denne undersøgelse eller tidligere behandling med sotorasib.
• Eventuelle uafklarede toksiciteter fra tidligere behandling større end CTCAE grad 2, medmindre det er diskuteret med sponsor.
• Kvinder, der er gravide eller ammer, eller som har en positiv (urin eller serum) graviditetstest før studiestart
• Involvering i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (efterforskerpersonale og/eller personale på undersøgelsesstedet).
• Efterforskerens vurdering af, at forsøgspersonen ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis forsøgspersonen sandsynligvis ikke vil overholde undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.