Sotorasib chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules muté KRASG12C avancé présentant des comorbidités (SOLUCOM)

Critère d'intégration:

• Fourniture d'un consentement éclairé écrit signé et daté.
• Âge > 18 ans.
• CBNPC de stade III/IV documenté histologiquement ou cytologiquement ne se prêtant pas à un traitement curatif. Les patients ayant reçu un traitement adjuvant systémique dans le passé pour une maladie non métastatique auront besoin d'une nouvelle biopsie avant l'inclusion si aucune biopsie acquise après traitement adjuvant n'est disponible.
• Mutation KRASG12C documentée, basée sur une analyse tissulaire sur tissu archivé ou nouvelle biopsie avant inclusion, et vérifiée localement par une méthode validée.

• - Les sujets auront reçu et progressé ou connu une récidive de la maladie pendant ou après avoir reçu au moins 1 traitement systémique antérieur pour le stade III/IV du NSCLC ne se prêtant pas à un traitement curatif. Le traitement antérieur doit inclure un inhibiteur de point de contrôle pour une maladie avancée ou métastatique, administré seul ou en association avec une chimiothérapie, sauf si le sujet présente une contre-indication médicale à l'une des thérapies requises.

  1. Le traitement adjuvant comptera comme une ligne de traitement si le sujet a progressé pendant ou dans les 6 mois suivant l'administration du traitement adjuvant.
  2. La progression de la maladie pendant ou dans les 6 mois suivant la fin d'un traitement multimodal à visée curative antérieure comptera comme une ligne de traitement.
• Statut ECOG 0-2 et espérance de vie minimale de 12 semaines. Au moins 60 patients doivent être en ECOG 2. Lorsque 40 patients en ECOG 0-1 sont inclus, les critères d'inclusion passeront à ECOG 2 uniquement.
• Au moins une lésion, non irradiée auparavant et non choisie pour une biopsie pendant la période de sélection de l'étude, qui peut être mesurée avec précision au départ selon RECIST 1.1. Les métastases cérébrales ne sont pas considérées comme mesurables.

• Les femmes doivent utiliser des mesures contraceptives adéquates, ne doivent pas allaiter et doivent avoir un test de grossesse négatif avant le début du traitement si elles sont en âge de procréer ou doivent avoir des preuves de non-procréation en remplissant l'un des critères suivants à dépistage:

  • Post-ménopause définie comme âgée de plus de 50 ans et en aménorrhée depuis au moins 12 mois après arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes
  • Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles étaient en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et avec des taux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique pour l'établissement
  • Documentation d'une stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale mais pas de ligature des trompes.
• Les sujets masculins doivent être disposés à utiliser une contraception barrière.
• Intervalle QT corrigé moyen au repos (QTc) < 470 msec (femmes) ou < 450 msec (hommes) en utilisant la valeur QTc dérivée de l'ECG de la clinique de dépistage.

• Réserve de moelle osseuse ou fonction organique adéquate (comme démontré par l'une des valeurs de laboratoire suivantes :

  • Nombre absolu de neutrophiles > 1,5 x 109/L
  • Numération plaquettaire > 100 x 109/L
  • Hémoglobine > 9,0 g/dL
  • Alanine aminotransférase (ALT) < 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) en l'absence de métastases hépatiques démontrables ou < 5 fois la LSN en présence de métastases hépatiques
  • Aspartate aminotransférase (AST) < 2,5 fois la LSN en l'absence de métastases hépatiques démontrables ou > 5 fois la LSN en présence de métastases hépatiques
  • Bilirubine totale < 1,5 fois la LSN en l'absence de métastases hépatiques ou > 3 fois la LSN en présence d'un syndrome de Gilbert documenté (hyperbilirubinémie non conjuguée) ou de métastases hépatiques
  • Créatinine sérique < 1,5 fois la LSN en même temps que la clairance de la créatinine < 45 mL/min [mesurée ou calculée par l'équation de Cockcroft et Gault] - la confirmation de la clairance de la créatinine n'est requise que lorsque la créatinine est > 1,5 fois la LSN

Critère d'exclusion:

• Mutation du conducteur précédemment identifiée (selon la norme de soins ou les directives locales) autre que KRASG12C pour laquelle un traitement approuvé est disponible (y compris EGFR, ALK, etc.).
• Métastases cérébrales symptomatiques ou maladie leptoméningée. Les sujets qui ont reçu une radiothérapie du cerveau entier se terminant au moins 4 semaines (ou une radiochirurgie stéréotaxique se terminant au moins 2 semaines) avant le jour 1 de l'étude sont éligibles s'ils répondent à tous les critères suivants : a) symptômes neurologiques résiduels de grade ≤ 2 ; b) à doses stables de dexaméthasone ou équivalent pendant au moins 2 semaines, le cas échéant ; et c) l'IRM de suivi réalisée dans les 30 jours précédant l'inscription ne montre aucune progression ou l'apparition de nouvelles lésions.
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant l'inclusion
• Traitement de radiothérapie dans les 2 semaines suivant l'inclusion. Les sujets doivent avoir récupéré de toute toxicité liée à la radiothérapie à CTCAE version 5.0 grade 1 ou moins à l'exception de l'alopécie (tout grade d'alopécie autorisé).
• Thérapie anti-tumorale (chimiothérapie, thérapie par anticorps, thérapie moléculaire ciblée, thérapie par les rétinoïdes, hormonothérapie [sauf pour les sujets ayant des antécédents de cancer du sein complètement réséqué sans maladie active sous hormonothérapie adjuvante à long terme], ou agent expérimental) dans les 4 semaines ( chimiothérapie dans les 2 semaines) du jour 1 de l'étude. Inhibiteurs à petites molécules ciblés, dans les 14 jours suivant le premier jour de l'étude, ou dans les 5 demi-vies, selon la plus longue des deux. Veuillez noter que les bisphosphonates ou le traitement par anticorps anti-RANKL sont autorisés si nécessaire pour la prise en charge de l'hypercalcémie ou pour la prévention des événements osseux.
• Traitement antérieur par le sotorasib ou un autre inhibiteur de KRASG12C
• Utilisation de la warfarine. Toute autre anticoagulation est autorisée.

• Patients présentant des comorbidités importantes autres que celles mentionnées ci-dessous :

  • Les comorbidités d'intérêt particulier (jusqu'au grade 2 selon le système de notation ACE-27 (voir annexe A et (20)), ou toxicité CTCAE 2) sont éligibles (ACE-27 grade 3 ou CTCAE grade 3 peuvent être éligibles après discussion avec le sponsor ). Les patients peuvent avoir plus d'une comorbidité tant qu'ils se situent tous dans les degrés de gravité mentionnés. Les comorbidités d'intérêt particulier sont les suivantes :

    je. Maladies auto-immunes (rhumatoïde, colite, diabète, peau, sclérose en plaques, etc.), y compris la morbidité induite par l'immunothérapie (colite, pneumonite, endocrinopathies, hépatite non virale, néphrite, etc.). La colite ou la pneumonite induite par l'immunothérapie doit être résolue au maximum CTCAE 2, et une utilisation maximale de prednisolone 10 mg ou équivalent est autorisée.

ii. Maladies induites par le tabagisme (cardiovasculaires (maladie coronarienne, apoplexie, événements thromboemboliques), BPCO/emphysème, etc.). Remarque : L'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription, les arythmies instables ou l'angor instable ne sont pas éligibles.

▪ Les comorbidités suivantes sont des critères d'inadmissibilité : i. Tout signe de maladies systémiques sévères ou non contrôlées, y compris l'hypertension non contrôlée et les diathèses hémorragiques actives, qui, de l'avis de l'investigateur, rendent indésirable la participation du patient à l'essai ou qui compromettrait le respect du protocole, ou une infection active, y compris l'hépatite B, l'hépatite C et le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Le dépistage des maladies chroniques n'est pas obligatoire.

ii. Antécédents de malignité (à l'exception des cancers de la peau non mélanomes et des cancers in situ suivants : vessie, gastrique, œsophage, côlon, endomètre, col de l'utérus, mélanome ou sein) à moins qu'une rémission complète n'ait été obtenue au moins 2 ans avant l'entrée dans l'étude.

iii. Trouble gastro-intestinal important nécessitant une alimentation intraveineuse ou une incapacité à prendre des médicaments par voie orale.

• Utilisation de substrats connus sensibles au cytochrome P450 (CYP) 3A4 (avec une fenêtre thérapeutique étroite), dans les 14 jours ou 5 demi-vies du médicament ou de son principal métabolite actif, selon la plus longue des deux, avant le jour 1 de l'étude qui n'a pas été examiné et approuvé par le chercheur principal. Utilisation d'inducteurs puissants du CYP3A4 (y compris des suppléments à base de plantes tels que le millepertuis) dans les 14 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant le jour 1 de l'étude qui n'a pas été examiné et approuvé par l'investigateur principal.
• Antécédents d'hypersensibilité aux excipients actifs ou inactifs du sotorasib ou à des médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire au sotorasib.
• Traitement avec un médicament expérimental dans les cinq demi-vies du composé ou 3 mois, selon la plus grande des deux.
• Inscription antérieure dans la présente étude ou traitement antérieur par le sotorasib.
• Toute toxicité non résolue d'un traitement antérieur supérieur au grade CTCAE 2, à moins d'en avoir discuté avec le commanditaire.
• Femmes enceintes ou qui allaitent, ou qui ont un test de grossesse positif (urine ou sérum) avant l'entrée à l'étude
• Participation à la planification et/ou à la conduite de l'étude (personnel chercheur et/ou personnel sur le site de l'étude).
• Jugement de l'investigateur selon lequel le sujet ne devrait pas participer à l'étude s'il est peu probable que le sujet se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.