Sotorazyb u pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z mutacją KRASG12C i chorobami współistniejącymi (SOLUCOM)

Kryteria przyjęcia:

• Dostarczenie podpisanej i opatrzonej datą pisemnej świadomej zgody.
• Wiek > 18 lat.
• Udokumentowany histologicznie lub cytologicznie NSCLC w stopniu zaawansowania III/IV nie kwalifikuje się do leczenia. Pacjenci, którzy otrzymali w przeszłości ogólnoustrojowe leczenie uzupełniające z powodu choroby bez przerzutów, będą potrzebować nowej biopsji przed włączeniem, jeśli biopsja uzyskana po leczeniu uzupełniającym nie jest dostępna.
• Udokumentowana mutacja KRASG12C, oparta na analizie tkanki zarchiwizowanej tkanki lub nowej biopsji przed włączeniem i zweryfikowana lokalnie zwalidowaną metodą.

• Pacjenci otrzymają i wystąpią nawrót choroby lub wystąpią nawrót choroby w trakcie lub po otrzymaniu co najmniej 1 wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej dla NSCLC w stadium III/IV niekwalifikującego się do leczenia. Wcześniejsze leczenie musi obejmować inhibitor punktu kontrolnego choroby zaawansowanej lub z przerzutami, podawany samodzielnie lub w połączeniu z chemioterapią, chyba że pacjent ma medyczne przeciwwskazania do jednej z wymaganych terapii.

  1. Terapia adjuwantowa będzie się liczyć jako linia terapii, jeśli u pacjenta nastąpiła progresja w ciągu 6 miesięcy od podania terapii adiuwantowej.
  2. Progresja choroby w dniu lub w ciągu 6 miesięcy od zakończenia wcześniejszej terapii multimodalnej mającej na celu wyleczenie będzie liczona jako linia terapii.
• Status ECOG 0-2 i minimalna oczekiwana długość życia 12 tygodni. Co najmniej 60 pacjentów powinno znajdować się w ECOG 2. Po uwzględnieniu 40 pacjentów w ECOG 0-1 kryteria włączenia zmienią się tylko na ECOG 2.
• Co najmniej jedna zmiana, która nie była wcześniej naświetlana i nie została wybrana do biopsji w okresie badania przesiewowego, którą można dokładnie zmierzyć na początku badania zgodnie z RECIST 1.1. Przerzuty do mózgu nie są uważane za mierzalne.

• Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie metody antykoncepcji, nie karmić piersią i mieć ujemny wynik testu ciążowego przed rozpoczęciem dawkowania lub muszą mieć dowód na to, że nie mogą zajść w ciążę poprzez spełnienie jednego z poniższych kryteriów w momencie ekranizacja:

  • Okres pomenopauzalny definiowany jako wiek powyżej 50 lat i brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych
  • Kobiety w wieku poniżej 50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miesiączkować przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania egzogennej terapii hormonalnej, a poziomy hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) będą mieścić się w zakresie pomenopauzalnym dla danej instytucji
  • Dokumentacja nieodwracalnej sterylizacji chirurgicznej przez histerektomię, obustronne wycięcie jajników lub obustronne wycięcie jajowodów, ale bez podwiązania jajowodów.
• Mężczyźni muszą być chętni do stosowania antykoncepcji mechanicznej.
• Średni spoczynkowy skorygowany odstęp QT (QTc) < 470 ms (kobiety) lub < 450 ms (mężczyźni) na podstawie wartości QTc uzyskanej z kliniki badań przesiewowych EKG.

• Odpowiednia rezerwa szpiku kostnego lub czynność narządu (o czym świadczy którykolwiek z poniższych wyników badań laboratoryjnych:

  • Bezwzględna liczba neutrofili > 1,5 x 109/l
  • Liczba płytek krwi > 100 x 109/l
  • Hemoglobina > 9,0 g/dl
  • Aminotransferaza alaninowa (ALT) <2,5-krotność górnej granicy normy (GGN), jeśli nie ma widocznych przerzutów do wątroby lub <5-krotność GGN, jeśli występują przerzuty do wątroby
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) < 2,5-krotność GGN, jeśli nie ma widocznych przerzutów do wątroby lub >5-krotność GGN, jeśli występują przerzuty do wątroby
  • Bilirubina całkowita < 1,5-krotność ULN, jeśli nie ma przerzutów do wątroby lub > 3-krotność ULN, jeśli występuje udokumentowany zespół Gilberta (nieskoniugowana hiperbilirubinemia) lub przerzuty do wątroby
  • Stężenie kreatyniny w surowicy < 1,5-krotności GGN jednocześnie z klirensem kreatyniny <45 ml/min [zmierzonym lub obliczonym za pomocą równania Cockcrofta i Gaulta] — potwierdzenie klirensu kreatyniny jest wymagane tylko wtedy, gdy stężenie kreatyniny jest >1,5-krotności GGN

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniej zidentyfikowana mutacja sterownika (zgodnie z lokalnymi standardami opieki lub wytycznymi) inna niż KRASG12C, dla której dostępna jest zatwierdzona terapia (w tym EGFR, ALK itp.).
• Objawowe przerzuty do mózgu lub choroba opon mózgowych. Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię całego mózgu kończącą się co najmniej 4 tygodnie (lub radiochirurgię stereotaktyczną zakończoną co najmniej 2 tygodnie) przed pierwszym dniem badania, kwalifikują się, jeśli spełniają wszystkie następujące kryteria: a) stopień resztkowych objawów neurologicznych ≤ 2; b) na stałych dawkach deksametazonu lub jego odpowiednika przez co najmniej 2 tygodnie, jeśli dotyczy; oraz c) kontrolny rezonans magnetyczny wykonany w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania nie wykazał progresji ani pojawienia się nowych zmian.
• Duża operacja w ciągu 4 tygodni od włączenia
• Leczenie radioterapią w ciągu 2 tygodni od włączenia. Pacjenci musieli ustąpić po wszystkich toksycznościach związanych z radioterapią w stopniu 1 lub niższym według CTCAE w wersji 5.0, z wyjątkiem łysienia (dozwolony dowolny stopień łysienia).
• Terapia przeciwnowotworowa (chemioterapia, terapia przeciwciałami, terapia celowana molekularnie, terapia retinoidami, terapia hormonalna [z wyjątkiem pacjentek z całkowicie usuniętym rakiem piersi w wywiadzie, bez aktywnej choroby, poddawanych długoterminowej adjuwantowej terapii hormonalnej] lub lek badany) w ciągu 4 tygodni ( chemioterapii w ciągu 2 tygodni) od pierwszego dnia badania. Ukierunkowane inhibitory drobnocząsteczkowe, w ciągu 14 dni od pierwszego dnia badania lub w ciągu 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy. Należy pamiętać, że terapia bisfosfonianami lub przeciwciałami anty-RANKL jest dozwolona, ​​jeśli jest to konieczne w leczeniu hiperkalcemii lub w celu zapobiegania zdarzeniom kostnym.
• Wcześniejsze leczenie sotorazybem lub innym inhibitorem KRASG12C
• Stosowanie warfaryny. Dozwolone jest inne leczenie przeciwzakrzepowe.

• Pacjenci z istotnymi chorobami współistniejącymi innymi niż wymienione poniżej:

  • Choroby współistniejące o szczególnym znaczeniu (do stopnia 2 zgodnie z systemem punktacji ACE-27 (patrz załącznik A i (20)) lub toksyczność CTCAE 2) kwalifikują się (ACE-27 stopnia 3 lub stopnia 3 CTCAE mogą kwalifikować się po omówieniu ze Sponsorem ). Pacjenci mogą mieć więcej niż jedną chorobę współistniejącą, o ile wszystkie mieszczą się w wymienionych stopniach ciężkości. Choroby współistniejące o szczególnym znaczeniu to:

    I. Choroby autoimmunologiczne (reumatoidalne zapalenie jelita grubego, cukrzyca, skóra, stwardnienie rozsiane itp.), w tym zachorowalność wywołana immunoterapią (zapalenie jelita grubego, zapalenie płuc, endokrynopatie, niewirusowe zapalenie wątroby, zapalenie nerek itp.). Zapalenie okrężnicy lub zapalenie płuc wywołane immunoterapią musi zostać rozwiązane do maksymalnego CTCAE 2 i dozwolone jest maksymalne zastosowanie prednizolonu w dawce 10 mg lub równoważnej.

II. Choroby wywołane paleniem (układ sercowo-naczyniowy (choroba wieńcowa, apopleksja, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe), POChP/rozedma płuc itp.). Uwaga: Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania, niestabilne zaburzenia rytmu serca lub niestabilna dławica piersiowa nie kwalifikują się.

▪ Kryteriami wykluczenia są następujące choroby współistniejące: Jakiekolwiek objawy ciężkich lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych, w tym niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego i czynnych skaz krwotocznych, które w opinii badacza czynią niepożądanym udział pacjenta w badaniu lub które zagrażałyby przestrzeganiu protokołu, lub czynna infekcja, w tym wirusowe zapalenie wątroby typu B, zapalenie wątroby C i ludzki wirus niedoboru odporności (HIV). Badania przesiewowe w kierunku chorób przewlekłych nie są wymagane.

II. Przebyty nowotwór złośliwy (z wyjątkiem nieczerniakowych raków skóry i następujących raków in situ: pęcherza moczowego, żołądka, przełyku, okrężnicy, endometrium, szyjki macicy, czerniaka lub piersi), chyba że uzyskano całkowitą remisję co najmniej 2 lata przed włączeniem do badania.

iii. Poważne zaburzenie żołądkowo-jelitowe, które powoduje konieczność żywienia dożylnego lub niemożność przyjmowania leków doustnych.

• Stosowanie znanych substratów wrażliwych na cytochrom P450 (CYP) 3A4 (z wąskim oknem terapeutycznym), w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania leku lub jego głównego czynnego metabolitu, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed pierwszym dniem badania, który nie został poddany ocenie i zatwierdzony przez głównego badacza. Stosowanie silnych induktorów CYP3A4 (w tym suplementów ziołowych, takich jak ziele dziurawca) w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed pierwszym dniem badania, które nie zostało zweryfikowane i zatwierdzone przez głównego badacza.
• Historia nadwrażliwości na aktywne lub nieaktywne substancje pomocnicze sotorazybu lub leki o podobnej budowie chemicznej lub klasie do sotorazybu.
• Leczenie badanym lekiem w ciągu pięciu okresów półtrwania związku lub 3 miesięcy, w zależności od tego, który okres jest dłuższy.
• Wcześniejsza rejestracja do niniejszego badania lub wcześniejsze leczenie sotorazybem.
• Wszelkie nierozwiązane toksyczności z wcześniejszej terapii większe niż stopień 2 CTCAE, chyba że zostały omówione ze Sponsorem.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub z dodatnim wynikiem testu ciążowego (z moczu lub surowicy) przed włączeniem do badania
• Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania (personel badacza i/lub personel ośrodka badawczego).
• Ocena badacza, że ​​uczestnik nie powinien uczestniczyć w badaniu, jeśli jest mało prawdopodobne, aby uczestnik przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań.