Sotorasib bei Patienten mit fortgeschrittenem KRASG12C-mutiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit Komorbiditäten (SOLUCOM)

Einschlusskriterien:

• Bereitstellung einer unterschriebenen und datierten, schriftlichen Einverständniserklärung.
• Alter > 18 Jahre.
• Histologisch oder zytologisch dokumentiertes NSCLC-Stadium III/IV, das einer kurativen Behandlung nicht zugänglich ist. Patienten, die in der Vergangenheit eine systemische adjuvante Therapie wegen einer nicht metastasierten Erkrankung erhalten haben, benötigen vor der Aufnahme eine neue Biopsie, wenn keine nach der adjuvanten Therapie erworbene Biopsie verfügbar ist.
• Dokumentierte KRASG12C-Mutation, basierend auf Gewebeanalyse von entweder archiviertem Gewebe oder neuer Biopsie vor dem Einschluss, und lokal durch eine validierte Methode verifiziert.

• - Die Probanden haben ein Wiederauftreten der Krankheit erhalten und fortgeschritten oder erlebt ein Wiederauftreten bei oder nach Erhalt von mindestens 1 vorheriger systemischer Therapie für NSCLC-Stadium III / IV, die für eine kurative Behandlung nicht geeignet ist. Die vorherige Behandlung muss Checkpoint-Inhibitoren für fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankungen umfassen, entweder allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie, es sei denn, der Patient hat eine medizinische Kontraindikation für eine der erforderlichen Therapien.

  1. Die adjuvante Therapie wird als Therapielinie gezählt, wenn der Proband bei oder innerhalb von 6 Monaten nach der adjuvanten Therapie-Verabreichung Fortschritte machte.
  2. Krankheitsprogression am oder innerhalb von 6 Monaten nach Beendigung einer vorangegangenen kurativ beabsichtigten multimodalen Therapie wird als Therapielinie gezählt.
• ECOG-Status 0-2 und eine Mindestlebenserwartung von 12 Wochen. Mindestens 60 Patienten sollten in ECOG 2 sein. Wenn 40 Patienten in ECOG 0-1 eingeschlossen sind, ändern sich die Einschlusskriterien auf nur ECOG 2.
• Mindestens eine Läsion, die nicht zuvor bestrahlt und während des Screening-Zeitraums der Studie nicht für eine Biopsie ausgewählt wurde und die zu Studienbeginn gemäß RECIST 1.1 genau gemessen werden kann. Hirnmetastasen gelten nicht als messbar.

• Frauen sollten geeignete Verhütungsmaßnahmen anwenden, sollten nicht stillen und müssen vor Beginn der Einnahme einen negativen Schwangerschaftstest haben, wenn sie gebärfähig sind, oder müssen einen Nachweis für ein nicht gebärfähiges Potential haben, indem sie eines der folgenden Kriterien erfüllen: Screening:

  • Postmenopausal definiert als ein Alter von mehr als 50 Jahren und eine Amenorrhoe seit mindestens 12 Monaten nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen
  • Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und die Spiegel des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung liegen
  • Dokumentation der irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Salpingektomie, aber keine Tubenligatur.
• Männliche Probanden müssen bereit sein, eine Barriere-Kontrazeption anzuwenden.
• Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTc) < 470 ms (Frauen) oder < 450 ms (Männer) unter Verwendung des vom Screening-Klinik-EKG-Gerät abgeleiteten QTc-Werts.

• Angemessene Knochenmarkreserve oder Organfunktion (wie durch einen der folgenden Laborwerte belegt:

  • Absolute Neutrophilenzahl > 1,5 x 109/l
  • Thrombozytenzahl > 100 x 109/l
  • Hämoglobin > 9,0 g/dl
  • Alanin-Aminotransferase (ALT) < 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN), wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen vorhanden sind, oder < 5-fache ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen
  • Aspartataminotransferase (AST) < 2,5-facher ULN, wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen vorhanden sind, oder > 5-facher ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen
  • Gesamtbilirubin < 1,5-fache ULN, wenn keine Lebermetastasen vorhanden sind, oder > 3-fache ULN bei dokumentiertem Gilbert-Syndrom (unkonjugierte Hyperbilirubinämie) oder Lebermetastasen
  • Serum-Kreatinin < 1,5-mal ULN bei gleichzeitiger Kreatinin-Clearance < 45 ml/min [gemessen oder berechnet nach Cockcroft- und Gault-Gleichung] – eine Bestätigung der Kreatinin-Clearance ist nur erforderlich, wenn das Kreatinin > 1,5-mal ULN beträgt

Ausschlusskriterien:

• Zuvor identifizierte Treibermutation (gemäß lokalem Behandlungsstandard oder Richtlinien) außer KRASG12C, für die eine zugelassene Therapie verfügbar ist (einschließlich EGFR, ALK usw.).
• Symptomatische Hirnmetastasen oder leptomeningeale Erkrankung. Probanden, die eine Ganzhirn-Strahlentherapie erhalten haben, die mindestens 4 Wochen (oder eine stereotaktische Radiochirurgie, die mindestens 2 Wochen endet) vor dem Studientag 1 erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie alle folgenden Kriterien erfüllen: a) restliche neurologische Symptome Grad ≤ 2; b) bei stabilen Dosen von Dexamethason oder Äquivalent für mindestens 2 Wochen, falls zutreffend; und c) eine MRT-Nachsorge, die innerhalb von 30 Tagen vor der Aufnahme durchgeführt wurde, zeigt keine Progression oder das Auftreten neuer Läsionen.
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach Einschluss
• Strahlentherapiebehandlung innerhalb von 2 Wochen nach Aufnahme. Die Probanden müssen sich von allen strahlentherapiebedingten Toxizitäten nach CTCAE Version 5.0 Grad 1 oder weniger erholt haben, mit Ausnahme von Alopezie (jeder Grad von Alopezie zulässig).
• Antitumortherapie (Chemotherapie, Antikörpertherapie, zielgerichtete Molekulartherapie, Retinoidtherapie, Hormontherapie [außer bei Patientinnen mit vollständig reseziertem Brustkrebs in der Vorgeschichte ohne aktive Erkrankung unter adjuvanter endokriner Langzeittherapie] oder Prüfpräparat) innerhalb von 4 Wochen ( Chemotherapie innerhalb von 2 Wochen) am Studientag 1. Gezielte niedermolekulare Inhibitoren innerhalb von 14 Tagen nach Studientag 1 oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Bitte beachten Sie, dass eine Therapie mit Bisphosphonaten oder Anti-RANKL-Antikörpern erlaubt ist, wenn dies zur Behandlung von Hyperkalzämie oder zur Vorbeugung von Skeletterkrankungen erforderlich ist.
• Vorherige Behandlung mit Sotorasib oder einem anderen KRASG12C-Inhibitor
• Verwendung von Warfarin. Andere Antikoagulation ist erlaubt.

• Patienten mit anderen signifikanten Komorbiditäten als den unten genannten:

  • Komorbiditäten von besonderem Interesse (bis Grad 2 gemäß dem ACE-27-Bewertungssystem (siehe Anhang A und (20)) oder Toxizität CTCAE 2) sind förderfähig (ACE-27-Grad 3 oder CTCAE-Grad 3 können nach Rücksprache mit dem Sponsor förderfähig sein ). Patienten können mehr als eine Komorbidität haben, solange alle innerhalb der genannten Schweregrade liegen. Komorbiditäten von besonderem Interesse sind die folgenden:

    ich. Autoimmunerkrankungen (Rheuma, Colitis, Diabetes, Haut, Multiple Sklerose usw.), einschließlich durch Immuntherapie induzierte Morbidität (Colitis, Pneumonitis, Endokrinopathien, nicht-virale Hepatitis, Nephritis usw.). Eine durch Immuntherapie induzierte Colitis oder Pneumonitis muss auf maximal CTCAE 2 abgeklungen sein, und eine maximale Anwendung von Prednisolon 10 mg oder Äquivalent ist erlaubt.

ii. Raucherbedingte Erkrankungen (Herz-Kreislauf-Erkrankungen (koronare Herzkrankheit, Apoplexie, thromboembolische Ereignisse), COPD/Emphysem usw.). Hinweis: Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung, instabile Arrhythmien oder instabile Angina pectoris sind nicht förderfähig.

▪ Die folgenden Komorbiditäten sind Ausschlusskriterien: i. Jegliche Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Hypertonie und aktiver Blutungsdiathesen, die nach Meinung des Prüfarztes eine Teilnahme des Patienten an der Studie nicht wünschenswert machen oder die die Einhaltung des Protokolls gefährden würden, oder aktive Infektionen, einschließlich Hepatitis B, Hepatitis C und das menschliche Immunschwächevirus (HIV). Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich.

ii. Frühere Malignität (außer Nicht-Melanom-Hautkrebs und die folgenden In-situ-Krebsarten: Blasen-, Magen-, Speiseröhren-, Dickdarm-, Endometrium-, Zervix-, Melanom- oder Brustkrebs), es sei denn, eine vollständige Remission wurde mindestens 2 Jahre vor Studieneintritt erreicht.

iii. Signifikante Magen-Darm-Erkrankung, die zur Notwendigkeit einer intravenösen Ernährung oder zur Unfähigkeit führt, orale Medikamente einzunehmen.

• Verwendung bekannter Cytochrom P450 (CYP) 3A4-empfindlicher Substrate (mit einem engen therapeutischen Fenster) innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels oder seines aktiven Hauptmetaboliten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor Studientag 1, der nicht überprüft wurde und vom Studienleiter genehmigt. Verwendung starker Induktoren von CYP3A4 (einschließlich pflanzlicher Nahrungsergänzungsmittel wie Johanniskraut) innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor Studientag 1, die nicht vom Hauptprüfarzt überprüft und genehmigt wurde.
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen aktive oder inaktive Hilfsstoffe von Sotorasib oder Arzneimitteln mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie Sotorasib.
• Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von fünf Halbwertszeiten der Verbindung oder 3 Monaten, je nachdem, welcher Zeitraum größer ist.
• Frühere Aufnahme in die vorliegende Studie oder frühere Behandlung mit Sotorasib.
• Jegliche ungelösten Toxizitäten aus einer vorherigen Therapie, die größer als CTCAE-Grad 2 sind, es sei denn, sie wurden mit dem Sponsor besprochen.
• Frauen, die schwanger sind oder stillen oder vor Studieneintritt einen positiven Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) haben
• Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (Prüfpersonal und/oder Personal am Studienzentrum).
• Beurteilung des Prüfarztes, dass der Proband nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Proband die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.