Соторасиб у пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого с мутацией KRASG12C и сопутствующими заболеваниями (SOLUCOM)

Критерии включения:

• Предоставление подписанного и датированного письменного информированного согласия.
• Возраст > 18 лет.
• Гистологически или цитологически подтвержденный НМРЛ стадии III/IV, не поддающийся радикальному лечению. Пациентам, которые получали системную адъювантную терапию по поводу неметастатического заболевания в прошлом, потребуется новая биопсия перед включением, если биопсия, полученная после адъювантной терапии, недоступна.
• Задокументированная мутация KRASG12C, основанная на анализе ткани из архива или новой биопсии перед включением, и подтверждена локально утвержденным методом.

• Субъекты получат и прогрессируют или у них возникнет рецидив заболевания во время или после получения по крайней мере 1 предшествующей системной терапии для НМРЛ стадии III/IV, не поддающейся радикальному лечению. Предшествующее лечение должно включать ингибитор контрольных точек при прогрессирующем или метастатическом заболевании, либо отдельно, либо в сочетании с химиотерапией, если у субъекта нет медицинских противопоказаний к одному из требуемых методов лечения.

  1. Адъювантная терапия будет считаться линией терапии, если у субъекта прогрессировало течение или в течение 6 месяцев после введения адъювантной терапии.
  2. Прогрессирование заболевания во время или в течение 6 месяцев после окончания предшествующей лечебно-профилактической мультимодальной терапии будет считаться линией терапии.
• Статус ECOG 0-2 и минимальная ожидаемая продолжительность жизни 12 недель. По крайней мере 60 пациентов должны быть включены в ECOG 2. Когда 40 пациентов включены в ECOG 0-1, критерии включения изменятся на только ECOG 2.
• По крайней мере одно поражение, ранее не подвергавшееся облучению и не выбранное для биопсии в течение скринингового периода исследования, которое можно точно измерить на исходном уровне в соответствии с RECIST 1.1. Метастазы в головной мозг не считаются измеримыми.

• Женщины должны использовать адекватные меры контрацепции, не должны кормить грудью и должны иметь отрицательный тест на беременность до начала дозирования, если имеют детородный потенциал, или должны иметь доказательства недетородного потенциала, выполняя один из следующих критериев в скрининг:

  • Постменопауза определяется как возраст старше 50 лет и аменорея в течение как минимум 12 месяцев после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов.
  • Женщины в возрасте до 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) находятся в постменопаузальном диапазоне для учреждения.
  • Документирование необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но не перевязки маточных труб.
• Субъекты мужского пола должны быть готовы использовать барьерную контрацепцию.
• Средний скорректированный интервал QT в покое (QTc) < 470 мс (женщины) или < 450 мс (мужчины) с использованием значения QTc, полученного с помощью аппарата ЭКГ в скрининговой клинике.

• Адекватный резерв костного мозга или функция органов (что подтверждается любым из следующих лабораторных показателей:

  • Абсолютное количество нейтрофилов > 1,5 x 109/л
  • Количество тромбоцитов > 100 x 109/л
  • Гемоглобин > 9,0 г/дл
  • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) < 2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) при отсутствии видимых метастазов в печени или < 5 раз выше ВГН при наличии метастазов в печени
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) < 2,5 раза выше ВГН при отсутствии видимых метастазов в печени или > 5 раз выше ВГН при наличии метастазов в печени
  • Общий билирубин < 1,5 раза выше ВГН при отсутствии метастазов в печени или > 3 раз выше ВГН при наличии подтвержденного синдрома Жильбера (неконъюгированная гипербилирубинемия) или метастазов в печени
  • Уровень креатинина в сыворотке < 1,5 раза выше ВГН при клиренсе креатинина < 45 мл/мин [измерено или рассчитано по уравнению Кокрофта и Голта] — подтверждение клиренса креатинина требуется только в том случае, если креатинин превышает ВГН более чем в 1,5 раза.

Критерий исключения:

• Ранее выявленная драйверная мутация (в соответствии с местными стандартами лечения или руководствами), отличная от KRASG12C, для которой доступна одобренная терапия (включая EGFR, ALK и т. д.).
• Симптоматические метастазы в головной мозг или лептоменингеальное заболевание. Субъекты, получившие лучевую терапию всего мозга, закончившуюся не менее чем за 4 недели (или стереотаксическую радиохирургию, закончившуюся не менее чем за 2 недели) до 1-го дня исследования, имеют право на участие, если они соответствуют всем следующим критериям: а) степень остаточных неврологических симптомов ≤ 2; б) на стабильных дозах дексаметазона или эквивалента в течение не менее 2 недель, если применимо; и c) последующая МРТ, выполненная в течение 30 дней до регистрации, не показывает прогрессирования или появления новых поражений.
• Серьезная операция в течение 4 недель после включения
• Лучевая терапия в течение 2 недель после включения. Субъекты должны оправиться от всех связанных с лучевой терапией токсичностей в соответствии с CTCAE версии 5.0 степени 1 или ниже, за исключением алопеции (допускается любая степень алопеции).
• Противоопухолевая терапия (химиотерапия, терапия антителами, молекулярная таргетная терапия, ретиноидная терапия, гормональная терапия [за исключением пациентов с полностью резецированным раком молочной железы в анамнезе без активного заболевания при длительной адъювантной эндокринной терапии] или исследуемым препаратом) в течение 4 недель ( химиотерапия в течение 2 недель) 1-го дня исследования. Направленные низкомолекулярные ингибиторы в течение 14 дней после 1-го дня исследования или в течение 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше. Обратите внимание, что бисфосфонаты или терапия антителами против RANKL разрешены, если это необходимо для лечения гиперкальциемии или для предотвращения скелетных событий.
• Предшествующее лечение соторасибом или другим ингибитором KRASG12C
• Применение варфарина. Разрешены другие антикоагулянты.

• Пациенты с серьезными сопутствующими заболеваниями, кроме перечисленных ниже:

  • Сопутствующие заболевания, представляющие особый интерес (до 2 степени по шкале ACE-27 (см. Приложение A и (20)), или токсичность CTCAE 2) являются приемлемыми (ACE-27, степень 3 или CTCAE, степень 3 могут быть приемлемыми после обсуждения со Спонсором). ). Пациенты могут иметь более одного сопутствующего заболевания, если все они находятся в пределах упомянутой степени тяжести. Сопутствующие заболевания, представляющие особый интерес:

    я. Аутоиммунные заболевания (ревматоидные, колиты, сахарный диабет, кожные заболевания, рассеянный склероз и др.), в том числе вызванные иммунотерапией заболеваемостью (колиты, пневмониты, эндокринопатии, невирусные гепатиты, нефриты и др.). Колит или пневмонит, вызванный иммунотерапией, должны быть разрешены до максимального уровня CTCAE 2, разрешено максимальное использование преднизолона в дозе 10 мг или эквивалента.

II. Заболевания, вызванные курением (сердечно-сосудистые (ИБС, апоплексия, тромбоэмболические осложнения), ХОБЛ/эмфизема и т.д.). Примечание. Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия не подходят.

▪ Следующие сопутствующие заболевания являются критериями неприемлемости: i. Любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний, включая неконтролируемую артериальную гипертензию и активный геморрагический диатез, которые, по мнению исследователя, делают нежелательным участие пациента в исследовании или могут поставить под угрозу соблюдение протокола, или активную инфекцию, включая гепатит В, гепатит С и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Скрининг на хронические состояния не требуется.

II. Предыдущее злокачественное новообразование (за исключением немеланомного рака кожи и следующих видов рака in situ: мочевого пузыря, желудка, пищевода, толстой кишки, эндометрия, шейки матки, меланомы или молочной железы), если полная ремиссия не была достигнута по крайней мере за 2 года до включения в исследование.

III. Серьезное желудочно-кишечное расстройство, приводящее к потребности во внутривенном питании или неспособности принимать лекарства перорально.

• Использование известных субстратов, чувствительных к цитохрому P450 (CYP) 3A4 (с узким терапевтическим окном), в течение 14 дней или 5 периодов полураспада препарата или его основного активного метаболита, в зависимости от того, что дольше, до 1-го дня исследования, которое не рассматривалось и утверждается главным исследователем. Использование сильных индукторов CYP3A4 (включая травяные добавки, такие как зверобой) в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до 1-го дня исследования, что не было рассмотрено и одобрено главным исследователем.
• История гиперчувствительности активных или неактивных вспомогательных веществ соторасиба или препаратов с аналогичной химической структурой или классом соторасибу.
• Лечение исследуемым препаратом в течение пяти периодов полувыведения соединения или 3 месяцев, в зависимости от того, что больше.
• Предыдущее участие в настоящем исследовании или предшествующее лечение соторасибом.
• Любая нерешенная токсичность от предшествующей терапии выше 2 степени CTCAE, если это не обсуждалось со Спонсором.
• Женщины, которые беременны или кормят грудью, или имеют положительный тест на беременность (моча или сыворотка) до включения в исследование
• Участие в планировании и/или проведении исследования (сотрудники исследователей и/или сотрудники исследовательского центра).
• Решение исследователя о том, что субъект не должен участвовать в исследовании, если маловероятно, что субъект будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.