Sotorasib in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule con mutazione KRASG12C in stadio avanzato con comorbilità (SOLUCOM)

Criterio di inclusione:

• Fornitura di un consenso informato scritto, firmato e datato.
• Età > 18 anni.
• NSCLC stadio III/IV documentato istologicamente o citologicamente non suscettibile di trattamento curativo. I pazienti che hanno ricevuto in passato terapia adiuvante sistemica per malattia non metastatica avranno bisogno di una nuova biopsia prima dell'inclusione se non è disponibile alcuna biopsia acquisita dopo la terapia adiuvante.
• Mutazione KRASG12C documentata, basata sull'analisi dei tessuti su tessuto archiviato o nuova biopsia prima dell'inclusione e verificata localmente con un metodo convalidato.

• I soggetti avranno ricevuto e progredito o manifestato recidiva della malattia durante o dopo aver ricevuto almeno 1 precedente terapia sistemica per NSCLC in stadio III/IV non suscettibile di trattamento curativo. Il trattamento precedente deve includere un inibitore del checkpoint per malattia avanzata o metastatica, somministrato da solo o in combinazione con la chemioterapia, a meno che il soggetto non abbia una controindicazione medica a una delle terapie richieste.

  1. La terapia adiuvante conterà come una linea di terapia se il soggetto è progredito durante o entro 6 mesi dalla somministrazione della terapia adiuvante.
  2. La progressione della malattia durante o entro 6 mesi dalla fine della precedente terapia multimodale intesa come curativa conterà come una linea di terapia.
• Stato ECOG 0-2 e un'aspettativa di vita minima di 12 settimane. Almeno 60 pazienti devono essere in ECOG 2. Quando vengono inclusi 40 pazienti in ECOG 0-1, i criteri di inclusione cambieranno solo in ECOG 2.
• Almeno una lesione, non precedentemente irradiata e non scelta per la biopsia durante il periodo di screening dello studio, che può essere accuratamente misurata al basale secondo RECIST 1.1. Le metastasi cerebrali non sono considerate misurabili.

• Le donne devono usare misure contraccettive adeguate, non devono allattare e devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'inizio della somministrazione se potenzialmente fertili o devono avere evidenza di potenziale non fertile soddisfacendo uno dei seguenti criteri a selezione:

  • Post-menopausa definita come età superiore a 50 anni e amenorrea da almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni
  • Le donne sotto i 50 anni sarebbero considerate in postmenopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e con livelli di ormone luteinizzante (LH) e ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione
  • Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube.
• I soggetti di sesso maschile devono essere disposti a utilizzare la contraccezione di barriera.
• Intervallo QT medio corretto a riposo (QTc) < 470 msec (femmine) o < 450 msec (maschi) utilizzando il valore QTc derivato dalla macchina dell'ECG della clinica di screening.

• Adeguata riserva di midollo osseo o funzione d'organo (come dimostrato da uno qualsiasi dei seguenti valori di laboratorio:

  • Conta assoluta dei neutrofili > 1,5 x 109/L
  • Conta piastrinica > 100 x 109/L
  • Emoglobina > 9,0 g/dL
  • Alanina aminotransferasi (ALT) < 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN) in assenza di metastasi epatiche dimostrabili o < 5 volte ULN in presenza di metastasi epatiche
  • Aspartato aminotransferasi (AST) < 2,5 volte l'ULN in assenza di metastasi epatiche dimostrabili o > 5 volte l'ULN in presenza di metastasi epatiche
  • Bilirubina totale < 1,5 volte l'ULN in assenza di metastasi epatiche o > 3 volte l'ULN in presenza di sindrome di Gilbert documentata (iperbilirubinemia non coniugata) o metastasi epatiche
  • Creatinina sierica < 1,5 volte l'ULN in concomitanza con clearance della creatinina < 45 ml/min [misurata o calcolata mediante l'equazione di Cockcroft e Gault]: la conferma della clearance della creatinina è richiesta solo quando la creatinina è > 1,5 volte l'ULN

Criteri di esclusione:

• Mutazione del driver precedentemente identificata (secondo lo standard di cura o le linee guida locali) diversa da KRASG12C per la quale è disponibile una terapia approvata (inclusi EGFR, ALK, ecc.).
• Metastasi cerebrali sintomatiche o malattia leptomeningea. I soggetti che hanno ricevuto radioterapia dell'intero cervello che termina almeno 4 settimane (o radiochirurgia stereotassica che termina almeno 2 settimane) prima del giorno 1 dello studio sono idonei se soddisfano tutti i seguenti criteri: a) sintomi neurologici residui di grado ≤ 2; b) a dosi stabili di desametasone o equivalente per almeno 2 settimane, se applicabile; e c) la risonanza magnetica di follow-up eseguita entro 30 giorni prima dell'arruolamento non mostra alcuna progressione o la comparsa di nuove lesioni.
• Chirurgia maggiore entro 4 settimane dall'inclusione
• Trattamento radioterapico entro 2 settimane dall'inclusione. I soggetti devono essersi ripresi da tutta la tossicità correlata alla radioterapia a CTCAE versione 5.0 grado 1 o inferiore ad eccezione dell'alopecia (è consentito qualsiasi grado di alopecia).
• Terapia antitumorale (chemioterapia, terapia anticorpale, terapia a bersaglio molecolare, terapia con retinoidi, terapia ormonale [ad eccezione dei soggetti con anamnesi di carcinoma mammario completamente resecato senza malattia attiva in terapia endocrina adiuvante a lungo termine] o agente sperimentale) entro 4 settimane ( chemioterapia entro 2 settimane) dal giorno 1 dello studio. Inibitori di piccole molecole mirati, entro 14 giorni dal giorno 1 dello studio o entro 5 emivite, a seconda di quale sia il più lungo. Si prega di notare che la terapia con bifosfonati o anticorpi anti RANKL è consentita se necessaria per la gestione dell'ipercalcemia o per la prevenzione di eventi scheletrici.
• Precedente trattamento con sotorasib o altro inibitore di KRASG12C
• Uso del warfarin. Altri anticoagulanti sono consentiti.

• Pazienti con comorbidità significative diverse da quelle menzionate di seguito:

  • Le comorbilità di particolare interesse (fino al grado 2 secondo il sistema di punteggio ACE-27 (vedere appendice A e (20)) o tossicità CTCAE 2) sono ammissibili (ACE-27 grado 3 o CTCAE grado 3 possono essere ammissibili dopo discussione con lo Sponsor ). I pazienti possono avere più di una comorbidità purché tutte rientrino nei gradi di gravità menzionati. Le comorbilità di particolare interesse sono le seguenti:

    io. Malattie autoimmuni (reumatoidi, colite, diabete, pelle, sclerosi multipla ecc.), inclusa la morbilità indotta da immunoterapia (colite, polmonite, endocrinopatie, epatite non virale, nefrite ecc.). La colite o polmonite indotta da immunoterapia deve essere risolta al massimo CTCAE 2 ed è consentito un uso massimo di prednisolone 10 mg o equivalente.

ii. Malattie indotte dal fumo (cardiovascolari (malattia coronarica, apoplessia, eventi tromboembolici), BPCO/enfisema ecc.). Nota: l'infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'arruolamento, le aritmie instabili o l'angina instabile non sono ammissibili.

▪ Costituiscono criteri di ineleggibilità le seguenti comorbilità: i. Qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate, inclusa ipertensione incontrollata e diatesi emorragica attiva, che a parere dello sperimentatore rende indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio o che metterebbe a repentaglio la conformità al protocollo, o infezione attiva inclusa l'epatite B, l'epatite C e virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto.

ii. Precedenti tumori maligni (ad eccezione dei tumori cutanei non melanoma e dei seguenti tumori in situ: vescica, gastrico, esofageo, colon, endometrio, cervicale, melanoma o seno) a meno che non sia stata raggiunta una remissione completa almeno 2 anni prima dell'ingresso nello studio.

iii. Disturbo gastrointestinale significativo che comporta la necessità di alimentazione per via endovenosa o l'incapacità di assumere farmaci per via orale.

• Uso di substrati noti sensibili al citocromo P450 (CYP) 3A4 (con una finestra terapeutica ristretta), entro 14 giorni o 5 emivite del farmaco o del suo principale metabolita attivo, qualunque sia il più lungo, prima del giorno 1 dello studio che non è stato rivisto e approvato dal ricercatore principale. Uso di forti induttori del CYP3A4 (inclusi integratori a base di erbe come l'erba di San Giovanni) entro 14 giorni o 5 emivite (qualunque sia più lungo) prima del giorno 1 dello studio che non è stato rivisto e approvato dal ricercatore principale.
• Storia di ipersensibilità agli eccipienti attivi o inattivi di sotorasib o farmaci con struttura chimica o classe simile a sotorasib.
• Trattamento con un farmaco sperimentale entro cinque emivite del composto o 3 mesi, a seconda di quale sia maggiore.
• Precedente arruolamento nel presente studio o precedente trattamento con sotorasib.
• Qualsiasi tossicità irrisolta derivante da una terapia precedente superiore al grado 2 CTCAE, a meno che non sia stata discussa con lo Sponsor.
• Donne in gravidanza o in allattamento o che hanno un test di gravidanza positivo (urina o siero) prima dell'ingresso nello studio
• Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (personale ricercatore e/o personale presso il sito dello studio).
• Giudizio dello sperimentatore secondo cui il soggetto non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il soggetto rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.