Sotorasibe em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas com mutação avançada de KRASG12C com comorbidades (SOLUCOM)

Critério de inclusão:

• Fornecimento de consentimento informado assinado e datado por escrito.
• Idade > 18 anos.
• NSCLC documentado histologicamente ou citologicamente em estágio III/IV não passível de tratamento curativo. Os pacientes que receberam terapia adjuvante sistêmica para doença não metastática no passado precisarão de uma nova biópsia antes da inclusão se nenhuma biópsia adquirida após a terapia adjuvante estiver disponível.
• Mutação KRASG12C documentada, com base na análise de tecido em tecido arquivado ou nova biópsia antes da inclusão e verificada localmente por um método validado.

• Os indivíduos terão recebido e progredido ou experimentado recorrência da doença em ou após receber pelo menos 1 terapia sistêmica anterior para NSCLC estágio III/IV não passível de tratamento curativo. O tratamento prévio deve incluir inibidor de checkpoint para doença avançada ou metastática, administrado isoladamente ou em combinação com quimioterapia, a menos que o indivíduo tenha uma contra-indicação médica para uma das terapias necessárias.

  1. A terapia adjuvante contará como uma linha de terapia se o sujeito progredir durante ou dentro de 6 meses após a administração da terapia adjuvante.
  2. A progressão da doença durante ou dentro de 6 meses após o término da terapia multimodal com intenção curativa anterior contará como uma linha de terapia.
• Status ECOG 0-2 e expectativa de vida mínima de 12 semanas. Pelo menos 60 pacientes devem estar no ECOG 2. Quando 40 pacientes no ECOG 0-1 são incluídos, os critérios de inclusão serão alterados para apenas ECOG 2.
• Pelo menos uma lesão, não previamente irradiada e não escolhida para biópsia durante o período de triagem do estudo, que pode ser medida com precisão na linha de base de acordo com RECIST 1.1. As metástases cerebrais não são consideradas mensuráveis.

• As mulheres devem estar usando medidas contraceptivas adequadas, não devem estar amamentando e devem ter um teste de gravidez negativo antes do início da dosagem se tiverem potencial para engravidar ou devem ter evidência de não potencial para engravidar preenchendo um dos seguintes critérios em triagem:

  • Pós-menopausa definida como idade superior a 50 anos e amenorreica por pelo menos 12 meses após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos
  • Mulheres com menos de 50 anos seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos e com níveis de Hormônio Luteinizante (LH) e Hormônio Folículo Estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa para a instituição
  • Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não laqueadura tubária.
• Indivíduos do sexo masculino devem estar dispostos a usar contracepção de barreira.
• Média do intervalo QT corrigido em repouso (QTc) < 470 mseg (mulheres) ou < 450 mseg (homens) usando o valor QTc derivado da máquina de ECG da clínica de triagem.

• Reserva adequada de medula óssea ou função de órgão (conforme demonstrado por qualquer um dos seguintes valores laboratoriais:

  • Contagem absoluta de neutrófilos > 1,5 x 109/L
  • Contagem de plaquetas > 100 x 109/L
  • Hemoglobina > 9,0 g/dL
  • Alanina aminotransferase (ALT) < 2,5 vezes o limite superior do normal (ULN) se não houver metástases hepáticas demonstráveis ​​ou < 5 vezes o LSN na presença de metástases hepáticas
  • Aspartato aminotransferase (AST) < 2,5 vezes o LSN se não houver metástases hepáticas demonstráveis ​​ou > 5 vezes o LSN na presença de metástases hepáticas
  • Bilirrubina total < 1,5 vezes o LSN se não houver metástases hepáticas ou > 3 vezes o LSN na presença de síndrome de Gilbert documentada (hiperbilirrubinemia não conjugada) ou metástases hepáticas
  • Creatinina sérica < 1,5 vezes o LSN concomitante com depuração de creatinina < 45 mL/min [medida ou calculada pela equação de Cockcroft e Gault] - a confirmação da depuração de creatinina só é necessária quando a creatinina é > 1,5 vezes o LSN

Critério de exclusão:

• Mutação condutora previamente identificada (de acordo com o padrão local de atendimento ou diretrizes) diferente de KRASG12C para a qual uma terapia aprovada está disponível (incluindo EGFR, ALK, etc).
• Metástases cerebrais sintomáticas ou doença leptomeníngea. Indivíduos que receberam radioterapia cerebral total terminando em pelo menos 4 semanas (ou radiocirurgia estereotáxica terminando em pelo menos 2 semanas) antes do dia 1 do estudo são elegíveis se atenderem a todos os seguintes critérios: a) sintomas neurológicos residuais grau ≤ 2; b) em doses estáveis ​​de dexametasona ou equivalente por pelo menos 2 semanas, se aplicável; e c) ressonância magnética de acompanhamento realizada dentro de 30 dias antes da inscrição não mostra progressão ou aparecimento de novas lesões.
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após a inclusão
• Tratamento de radioterapia dentro de 2 semanas após a inclusão. Os indivíduos devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radioterapia para CTCAE versão 5.0 grau 1 ou menos, com exceção da alopecia (qualquer grau de alopecia permitido).
• Terapia antitumoral (quimioterapia, terapia com anticorpos, terapia alvo molecular, terapia retinóide, terapia hormonal [exceto para indivíduos com história de câncer de mama completamente ressecado sem doença ativa em terapia endócrina adjuvante de longo prazo] ou agente experimental) dentro de 4 semanas ( quimioterapia dentro de 2 semanas) do dia 1 do estudo. Inibidores de moléculas pequenas direcionados, dentro de 14 dias do dia 1 do estudo, ou dentro de 5 meias-vidas, o que for mais longo. Observe que a terapia com bisfosfonatos ou anticorpo anti RANKL é permitida, se necessário, para o controle da hipercalcemia ou para a prevenção de eventos esqueléticos.
• Tratamento anterior com sotorasibe ou outro inibidor de KRASG12C
• Uso de varfarina. Outra anticoagulação é permitida.

• Pacientes com comorbidades significativas além das mencionadas abaixo:

  • Comorbidades de interesse especial (até grau 2 de acordo com o sistema de pontuação ACE-27 (consulte o apêndice A e (20)), ou toxicidade CTCAE 2) são elegíveis (ACE-27 grau 3 ou CTCAE grau 3 podem ser elegíveis após discussão com o Patrocinador ). Os pacientes podem ter mais de uma comorbidade, desde que todas estejam dentro dos graus de gravidade mencionados. As comorbidades de especial interesse são as seguintes:

    eu. Doenças autoimunes (reumatóide, colite, diabetes, pele, esclerose múltipla, etc.), incluindo morbidade induzida por imunoterapia (colite, pneumonite, endocrinopatias, hepatite não viral, nefrite etc). A colite ou pneumonite induzida por imunoterapia deve ser resolvida para CTCAE máximo 2, e o uso máximo de prednisolona 10 mg ou equivalente é permitido.

ii. Doenças induzidas pelo tabagismo (cardiovasculares (doença arterial coronariana, apoplexia, eventos tromboembólicos), DPOC/enfisema etc). Nota: Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição, arritmias instáveis ​​ou angina instável não são elegíveis.

▪ As seguintes comorbidades são critérios de inelegibilidade: i. Qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou não controladas, incluindo hipertensão não controlada e diáteses hemorrágicas ativas, que na opinião do investigador torne indesejável a participação do paciente no estudo ou que comprometa a adesão ao protocolo, ou infecção ativa, incluindo hepatite B, hepatite C e vírus da imunodeficiência humana (HIV). A triagem para condições crônicas não é necessária.

ii. Malignidade anterior (exceto câncer de pele não melanoma e os seguintes cânceres in situ: bexiga, estômago, esôfago, cólon, endométrio, cervical, melanoma ou mama), a menos que uma remissão completa tenha sido alcançada pelo menos 2 anos antes da entrada no estudo.

iii. Distúrbio gastrointestinal significativo que resulta na necessidade de alimentação intravenosa ou incapacidade de tomar medicação oral.

• Uso de substratos sensíveis ao citocromo P450 (CYP) 3A4 conhecidos (com uma janela terapêutica estreita), dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas da droga ou de seu principal metabólito ativo, o que for mais longo, antes do dia 1 do estudo que não foi revisado e aprovado pelo investigador principal. Uso de indutores fortes de CYP3A4 (incluindo suplementos de ervas, como erva de São João) em 14 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes do dia 1 do estudo que não foi revisado e aprovado pelo investigador principal.
• História de hipersensibilidade de excipientes ativos ou inativos de sotorasibe ou medicamentos com estrutura química ou classe semelhante ao sotorasibe.
• Tratamento com um medicamento experimental dentro de cinco meias-vidas do composto ou 3 meses, o que for maior.
• Inscrição prévia no presente estudo ou tratamento anterior com sotorasibe.
• Quaisquer toxicidades não resolvidas de terapia anterior maior que CTCAE grau 2, a menos que discutidas com o Patrocinador.
• Mulheres grávidas ou amamentando, ou com teste de gravidez positivo (urina ou soro) antes da entrada no estudo
• Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (equipe do investigador e/ou equipe do local do estudo).
• Julgamento do investigador de que o sujeito não deve participar do estudo se for improvável que o sujeito cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.