Sotorasib i avanserte KRASG12C-muterte ikke-småcellet lungekreftpasienter med komorbiditeter (SOLUCOM)

Inklusjonskriterier:

• Levering av signert og datert, skriftlig informert samtykke.
• Alder > 18 år.
• Histologisk eller cytologisk dokumentert NSCLC stadium III/IV ikke egnet for kurativ behandling. Pasienter som tidligere har mottatt systemisk adjuvant behandling for ikke-metastatisk sykdom, vil trenge en ny biopsi før inklusjon dersom ingen biopsi ervervet etter adjuvant behandling er tilgjengelig.
• Dokumentert KRASG12C-mutasjon, basert på vevsanalyse på enten arkivert vev eller ny biopsi før inkludering, og verifisert lokalt med en validert metode.

• Pasienter vil ha mottatt og progredierte eller opplevd tilbakefall av sykdommen på eller etter å ha mottatt minst 1 tidligere systemisk behandling for NSCLC stadium III/IV som ikke er tilgjengelig for kurativ behandling. Tidligere behandling må inkludere sjekkpunkthemmer for avansert eller metastatisk sykdom, enten gitt alene eller i kombinasjon med kjemoterapi med mindre pasienten har en medisinsk kontraindikasjon mot en av de nødvendige terapiene.

  1. Adjuvant terapi vil telle som en terapilinje hvis pasienten gikk videre på eller innen 6 måneder etter adjuvant terapiadministrering.
  2. Sykdomsprogresjon på eller innen 6 måneder etter slutten av tidligere kurativt tiltenkt multimodal terapi vil telle som en behandlingslinje.
• ECOG-status 0-2 og en forventet levealder på minimum 12 uker. Minst 60 pasienter bør være i ECOG 2. Når 40 pasienter i ECOG 0-1 inkluderes, vil inklusjonskriteriene endres til kun ECOG 2.
• Minst én lesjon, ikke tidligere bestrålet og ikke valgt for biopsi i løpet av studiescreeningsperioden, som kan måles nøyaktig ved baseline i henhold til RECIST 1.1. Hjernemetastaser anses ikke som målbare.

• Kvinner bør bruke tilstrekkelige prevensjonstiltak, bør ikke amme og må ha en negativ graviditetstest før start av dosering dersom de er i fertil alder eller må ha bevis på ikke-fertil potensial ved å oppfylle ett av følgende kriterier: screening:

  • Postmenopausal definert som eldre enn 50 år og amenoréisk i minst 12 måneder etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger
  • Kvinner under 50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av eksogene hormonbehandlinger og med nivåer av luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) i postmenopausal området for institusjonen.
  • Dokumentasjon av irreversibel kirurgisk sterilisering ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering.
• Mannlige forsøkspersoner må være villige til å bruke barriereprevensjon.
• Gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall (QTc) < 470 ms (kvinner) eller < 450 ms (menn) ved bruk av screeningklinikkens EKG-maskin avledet QTc-verdi.

• Tilstrekkelig benmargsreserve eller organfunksjon (som vist ved en av følgende laboratorieverdier:

  • Absolutt nøytrofiltall > 1,5 x 109/L
  • Blodplateantall > 100 x 109/L
  • Hemoglobin > 9,0 g/dL
  • Alaninaminotransferase (ALT) < 2,5 ganger øvre normalgrense (ULN) hvis ingen påviselige levermetastaser eller < 5 ganger ULN i nærvær av levermetastaser
  • Aspartataminotransferase (AST) < 2,5 ganger ULN hvis ingen påviselige levermetastaser eller > 5 ganger ULN i nærvær av levermetastaser
  • Totalt bilirubin < 1,5 ganger ULN hvis ingen levermetastaser eller > 3 ganger ULN i nærvær av dokumentert Gilberts syndrom (ukonjugert hyperbilirubinemi) eller levermetastaser
  • Serumkreatinin < 1,5 ganger ULN samtidig med kreatininclearance < 45 mL/min [målt eller beregnet ved Cockcroft og Gault-ligningen] - bekreftelse av kreatininclearance er kun nødvendig når kreatinin er >1,5 ganger ULN

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere identifisert sjåførmutasjon (i henhold til lokal standard for omsorg eller retningslinjer) annet enn KRASG12C som en godkjent terapi er tilgjengelig for (inkludert EGFR, ALK, etc).
• Symptomatiske hjernemetastaser eller leptomeningeal sykdom. Forsøkspersoner som har mottatt helhjernestrålebehandling som avsluttes minst 4 uker (eller stereotaktisk strålekirurgi som avsluttes minst 2 uker) før studiedag 1 er kvalifisert dersom de oppfyller alle følgende kriterier: a) gjenværende nevrologiske symptomer grad ≤ 2; b) på stabile doser av deksametason eller tilsvarende i minst 2 uker, hvis aktuelt; og c) oppfølgings-MR utført innen 30 dager før registrering viser ingen progresjon eller nye lesjoner vises.
• Større operasjon innen 4 uker etter inkludering
• Strålebehandling innen 2 uker etter inkludering. Forsøkspersonene må ha kommet seg etter all stråleterapirelatert toksisitet til CTCAE versjon 5.0 grad 1 eller mindre med unntak av alopecia (enhver grad av alopecia tillatt).
• Antitumorterapi (kjemoterapi, antistoffterapi, molekylær målrettet terapi, retinoidbehandling, hormonbehandling [unntatt for personer med historie med fullstendig resekert brystkreft uten aktiv sykdom på langvarig adjuvant endokrin terapi], eller undersøkelsesmiddel) innen 4 uker ( kjemoterapi innen 2 uker) etter studiedag 1. Målrettede småmolekylære hemmere, innen 14 dager etter studiedag 1, eller innen 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst. Vær oppmerksom på at behandling med bisfosfonater eller anti RANKL-antistoff er tillatt ved behov for behandling av hyperkalsemi eller for forebygging av skjeletthendelser.
• Tidligere behandling med sotorasib eller annen KRASG12C-hemmer
• Bruk av warfarin. Annen antikoagulasjon er tillatt.

• Pasienter med andre signifikante komorbiditeter enn de som er nevnt nedenfor:

  • Komorbiditeter av spesiell interesse (opptil grad 2 i henhold til ACE-27 skåringssystem (se vedlegg A og (20)), eller toksisitet CTCAE 2) er kvalifisert (ACE-27 grad 3 eller CTCAE grad 3 kan være kvalifisert etter diskusjon med sponsor ). Pasienter kan ha mer enn én komorbiditet så lenge alle er innenfor alvorlighetsgradene som nevnt. Komorbiditeter av spesiell interesse er følgende:

    Jeg. Autoimmune sykdommer (reumatoid, kolitt, diabetes, hud, multippel sklerose osv.), inkludert immunterapi-indusert sykelighet (kolitt, pneumonitt, endokrinopatier, ikke-viral hepatitt, nefritt etc). Immunterapi-indusert kolitt eller pneumonitt må løses til maksimal CTCAE 2, og maksimal bruk av prednisolon 10 mg eller tilsvarende er tillatt.

ii. Røyking-induserte sykdommer (kardiovaskulær (koronararteriesykdom, apopleksi, tromboemboliske hendelser), KOLS/emfysem etc). Merk: Hjerteinfarkt innen 6 måneder før registrering, ustabile arytmier eller ustabil angina er ikke kvalifisert.

▪ Følgende komorbiditeter er utelukkelseskriterier: i. Ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer, inkludert ukontrollert hypertensjon og aktive blødningsdiateser, som etter etterforskerens mening gjør det uønsket for pasienten å delta i forsøket eller som vil sette overholdelse av protokollen i fare, eller aktiv infeksjon inkludert hepatitt B, hepatitt C og humant immunsviktvirus (HIV). Screening for kroniske lidelser er ikke nødvendig.

ii. Tidligere malignitet (unntatt ikke-melanom hudkreft, og følgende in situ kreftformer: blære, mage, spiserør, tykktarm, endometrie, cervical, melanom eller bryst) med mindre en fullstendig remisjon ble oppnådd minst 2 år før studiestart.

iii. Betydelig gastrointestinal lidelse som resulterer i behov for intravenøs næring, eller manglende evne til å ta orale medisiner.

• Bruk av kjente cytokrom P450 (CYP) 3A4-sensitive substrater (med et smalt terapeutisk vindu), innen 14 dager eller 5 halveringstider av legemidlet eller dets viktigste aktive metabolitt, avhengig av hva som er lengst, før studiedag 1 som ikke ble gjennomgått og godkjent av hovedetterforskeren. Bruk av sterke induktorer av CYP3A4 (inkludert urtetilskudd som johannesurt) innen 14 dager eller 5 halveringstider (det som er lengst) før studiedag 1 som ikke ble gjennomgått og godkjent av hovedforskeren.
• Anamnese med overfølsomhet av aktive eller inaktive hjelpestoffer av sotorasib eller legemidler med lignende kjemisk struktur eller klasse som sotorasib.
• Behandling med et undersøkelsesmiddel innen fem halveringstider av forbindelsen eller 3 måneder, avhengig av hva som er størst.
• Tidligere påmelding i denne studien eller tidligere behandling med sotorasib.
• Eventuelle uløste toksisiteter fra tidligere behandling større enn CTCAE grad 2, med mindre det er diskutert med sponsor.
• Kvinner som er gravide eller ammer, eller har en positiv (urin eller serum) graviditetstest før studiestart
• Involvering i planleggingen og/eller gjennomføringen av studien (etterforskeransatte og/eller ansatte på studiestedet).
• Vurdering fra utrederen om at forsøkspersonen ikke skal delta i studien dersom det er usannsynlig at forsøkspersonen vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav.