Sotorasib u pokročilých pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic s mutovaným KRASG12C s komorbiditami (SOLUCOM)

Kritéria pro zařazení:

• Poskytnutí podepsaného a datovaného písemného informovaného souhlasu.
• Věk > 18 let.
• Histologicky nebo cytologicky dokumentovaný NSCLC stadia III/IV není vhodný pro kurativní léčbu. Pacienti, kteří v minulosti dostávali systémovou adjuvantní léčbu nemetastatického onemocnění, budou před zařazením potřebovat novou biopsii, pokud není k dispozici žádná biopsie získaná po adjuvantní léčbě.
• Zdokumentovaná mutace KRASG12C založená na tkáňové analýze buď archivované tkáně nebo nové biopsie před zařazením a ověřená lokálně validovanou metodou.

• Subjekty podstoupily a progredovaly nebo prodělaly recidivu onemocnění při nebo po obdržení alespoň 1 předchozí systémové terapie NSCLC stadia III/IV, které není vhodné pro kurativní léčbu. Předchozí léčba musí zahrnovat inhibitor kontrolního bodu pro pokročilé nebo metastatické onemocnění, buď podávaný samostatně nebo v kombinaci s chemoterapií, pokud pacient nemá lékařskou kontraindikaci k jedné z požadovaných terapií.

  1. Adjuvantní terapie bude považována za linii terapie, pokud subjekt progredoval během nebo do 6 měsíců od podávání adjuvantní terapie.
  2. Progrese onemocnění na konci předchozí kurativní multimodální terapie nebo do 6 měsíců po jejím ukončení se bude počítat jako linie terapie.
• Stav ECOG 0-2 a minimální délka života 12 týdnů. Nejméně 60 pacientů by mělo být v ECOG 2. Když je zahrnuto 40 pacientů v ECOG 0-1, kritéria zařazení se změní pouze na ECOG 2.
• Alespoň jedna léze, která nebyla dříve ozářena a nebyla vybrána pro biopsii během období screeningu studie, kterou lze přesně změřit na začátku podle RECIST 1.1. Mozkové metastázy nejsou považovány za měřitelné.

• Ženy by měly používat adekvátní antikoncepční opatření, neměly by kojit a musí mít negativní těhotenský test před zahájením léčby, pokud jsou ve fertilním věku, nebo musí mít důkaz o tom, že nemohou otěhotnět splněním jednoho z následujících kritérií při promítání:

  • Postmenopauza definovaná jako věk nad 50 let a amenorea po dobu nejméně 12 měsíců po ukončení všech exogenních hormonálních léčeb
  • Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a s hladinami luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí pro ústav
  • Dokumentace nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií, ale nikoli tubární ligací.
• Muži musí být ochotni používat bariérovou antikoncepci.
• Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTc) < 470 ms (ženy) nebo < 450 ms (muži) pomocí hodnoty QTc odvozené ze screeningového EKG přístroje.

• Přiměřená rezerva kostní dřeně nebo funkce orgánů (jak je prokázáno některou z následujících laboratorních hodnot:

  • Absolutní počet neutrofilů > 1,5 x 109/l
  • Počet krevních destiček > 100 x 109/l
  • Hemoglobin > 9,0 g/dl
  • Alaninaminotransferáza (ALT) < 2,5násobek horní hranice normy (ULN), pokud nejsou žádné prokazatelné jaterní metastázy nebo <5násobek ULN v přítomnosti jaterních metastáz
  • Aspartátaminotransferáza (AST) < 2,5krát ULN, pokud nejsou prokazatelné jaterní metastázy, nebo > 5krát ULN v přítomnosti jaterních metastáz
  • Celkový bilirubin < 1,5násobek ULN, pokud nejsou žádné jaterní metastázy, nebo >3násobek ULN v přítomnosti zdokumentovaného Gilbertova syndromu (nekonjugovaná hyperbilirubinémie) nebo jaterních metastáz
  • Sérový kreatinin < 1,5násobek ULN současně s clearance kreatininu < 45 ml/min [měřeno nebo vypočteno pomocí Cockcroftovy a Gaultovy rovnice]-potvrzení clearance kreatininu je vyžadováno pouze tehdy, když je kreatinin >1,5násobek ULN

Kritéria vyloučení:

• Dříve identifikovaná mutace řidiče (podle místního standardu péče nebo pokynů) jiná než KRASG12C, pro kterou je dostupná schválená terapie (včetně EGFR, ALK atd.).
• Symptomatické metastázy v mozku nebo leptomeningeální onemocnění. Subjekty, které podstoupily radiační terapii celého mozku končící alespoň 4 týdny (nebo stereotaktickou radiochirurgii končící alespoň 2 týdny) před 1. dnem studie, jsou způsobilé, pokud splňují všechna následující kritéria: a) stupeň reziduálních neurologických symptomů ≤ 2; b) na stabilních dávkách dexamethasonu nebo ekvivalentu po dobu alespoň 2 týdnů, je-li to vhodné; a c) následná MRI provedená do 30 dnů před zařazením nevykazuje žádnou progresi ani se neobjevují nové léze.
• Velká operace do 4 týdnů od zařazení
• Léčba radioterapií do 2 týdnů od zařazení. Subjekty se musí zotavit z veškeré toxicity související s radioterapií vůči CTCAE verze 5.0 stupně 1 nebo nižší s výjimkou alopecie (jakýkoli povolený stupeň alopecie).
• Protinádorová terapie (chemoterapie, protilátková terapie, molekulárně cílená terapie, retinoidní terapie, hormonální terapie [kromě subjektů s anamnézou kompletně resekovaného karcinomu prsu bez aktivního onemocnění na dlouhodobé adjuvantní endokrinní terapii] nebo zkoumané látky) do 4 týdnů ( chemoterapie do 2 týdnů) od 1. dne studie. Cílené inhibitory s malou molekulou do 14 dnů od prvního dne studie nebo do 5 poločasů, podle toho, co je delší. Vezměte prosím na vědomí, že léčba bisfosfonáty nebo protilátkami proti RANKL je povolena, pokud je to nutné k léčbě hyperkalcémie nebo k prevenci kostních příhod.
• Předchozí léčba sotorasibem nebo jiným inhibitorem KRASG12C
• Užívání warfarinu. Jiná antikoagulace je povolena.

• Pacienti s jinými významnými komorbiditami, než které jsou uvedeny níže:

  • Komorbidity zvláštního zájmu (až do stupně 2 podle bodovacího systému ACE-27 (viz příloha A a (20)), nebo toxicita CTCAE 2) jsou způsobilé (ACE-27 stupeň 3 nebo CTCAE stupeň 3 mohou být způsobilé po projednání se sponzorem ). Pacienti mohou mít více než jednu komorbiditu, pokud jsou všechny v rámci výše uvedených stupňů závažnosti. Komorbidity zvláštního zájmu jsou následující:

    i. Autoimunitní onemocnění (revmatoidní, kolitida, cukrovka, kůže, roztroušená skleróza atd.), včetně nemocnosti vyvolané imunoterapií (kolitida, pneumonitida, endokrinopatie, nevirová hepatitida, nefritida atd.). Imunoterapií indukovaná kolitida nebo pneumonitida musí být vyřešena na maximum CTCAE 2 a je povoleno maximální použití prednisolonu 10 mg nebo ekvivalentu.

ii. Nemoci vyvolané kouřením (kardiovaskulární onemocnění (onemocnění koronárních tepen, apoplexie, tromboembolické příhody), COPD/emfyzém atd.). Poznámka: Infarkt myokardu během 6 měsíců před zařazením, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris nejsou způsobilé.

▪ Kritéria nezpůsobilosti jsou následující komorbidity: i. Jakékoli známky závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocnění, včetně nekontrolované hypertenze a aktivní krvácivé diatézy, které podle názoru zkoušejícího činí pro pacienta nežádoucí účastnit se studie nebo které by ohrozily dodržování protokolu, nebo aktivní infekce včetně hepatitidy B, hepatitidy C a virus lidské imunodeficience (HIV). Screening na chronické stavy není nutný.

ii. Předchozí malignita (kromě nemelanomové rakoviny kůže a následujících in situ rakovin: močového měchýře, žaludku, jícnu, tlustého střeva, endometria, děložního čípku, melanomu nebo prsu), pokud nebylo dosaženo úplné remise alespoň 2 roky před vstupem do studie.

iii. Významná gastrointestinální porucha, která vede k požadavku na nitrožilní výživu nebo neschopnost užívat perorální léky.

• Použití známých substrátů citlivých na cytochrom P450 (CYP) 3A4 (s úzkým terapeutickým oknem) během 14 dnů nebo 5 poločasů léčiva nebo jeho hlavního aktivního metabolitu, podle toho, co je delší, před 1. dnem studie, který nebyl přezkoumán a schválil hlavní řešitel. Použití silných induktorů CYP3A4 (včetně bylinných doplňků, jako je třezalka tečkovaná) během 14 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před 1. dnem studie, které nebylo přezkoumáno a schváleno hlavním zkoušejícím.
• Anamnéza přecitlivělosti na aktivní nebo neaktivní pomocné látky sotorasibu nebo léků s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako má sotorasib.
• Léčba zkoumaným lékem během pěti poločasů sloučeniny nebo 3 měsíců, podle toho, co je delší.
• Předchozí zařazení do této studie nebo předchozí léčba sotorasibem.
• Jakákoli nevyřešená toxicita z předchozí léčby vyšší než CTCAE stupeň 2, pokud nebyla projednána se sponzorem.
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nebo mají pozitivní těhotenský test (moč nebo sérum) před vstupem do studie
• Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (pracovníci zkoušejícího a/nebo zaměstnanci v místě studie).
• Úsudek zkoušejícího, že subjekt by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by subjekt dodržel studijní postupy, omezení a požadavky.