Sotorasib en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutación KRASG12C avanzado y comorbilidades (SOLUCOM)

Criterios de inclusión:

• Provisión de consentimiento informado por escrito, firmado y fechado.
• Edad > 18 años.
• NSCLC en estadio III/IV documentado histológica o citológicamente no susceptible de tratamiento curativo. Los pacientes que hayan recibido tratamiento adyuvante sistémico para la enfermedad no metastásica en el pasado necesitarán una nueva biopsia antes de la inclusión si no se dispone de una biopsia adquirida después del tratamiento adyuvante.
• Mutación KRASG12C documentada, basada en análisis de tejido en tejido archivado o nueva biopsia antes de la inclusión, y verificada localmente mediante un método validado.

• Los sujetos habrán recibido y progresado o experimentado una recurrencia de la enfermedad durante o después de recibir al menos 1 tratamiento sistémico previo para NSCLC en estadio III/IV no susceptible de tratamiento curativo. El tratamiento previo debe incluir un inhibidor de puntos de control para enfermedad avanzada o metastásica, administrado solo o en combinación con quimioterapia, a menos que el sujeto tenga una contraindicación médica para una de las terapias requeridas.

  1. La terapia adyuvante contará como una línea de terapia si el sujeto progresó durante o dentro de los 6 meses posteriores a la administración de la terapia adyuvante.
  2. La progresión de la enfermedad en o dentro de los 6 meses posteriores al final de la terapia multimodal anterior con intención curativa contará como una línea de terapia.
• Estado ECOG 0-2 y una esperanza de vida mínima de 12 semanas. Al menos 60 pacientes deben estar en ECOG 2. Cuando se incluyan 40 pacientes en ECOG 0-1, los criterios de inclusión cambiarán a solo ECOG 2.
• Al menos una lesión, no irradiada previamente y no elegida para biopsia durante el período de selección del estudio, que se puede medir con precisión al inicio de acuerdo con RECIST 1.1. Las metástasis cerebrales no se consideran medibles.

• Las mujeres deben usar medidas anticonceptivas adecuadas, no deben amamantar y deben tener una prueba de embarazo negativa antes del inicio de la dosificación si están en edad fértil o deben tener evidencia de no tener hijos al cumplir uno de los siguientes criterios en poner en pantalla:

  • Posmenopáusica definida como mayor de 50 años y amenorreica durante al menos 12 meses después del cese de todos los tratamientos hormonales exógenos
  • Las mujeres menores de 50 años se considerarían posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más después de la suspensión de los tratamientos hormonales exógenos y con niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para la institución.
  • Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral pero no ligadura de trompas.
• Los sujetos masculinos deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos de barrera.
• Intervalo QT medio corregido en reposo (QTc) < 470 ms (mujeres) o < 450 ms (hombres) utilizando el valor de QTc derivado de la máquina de ECG de la clínica de detección.

• Reserva adecuada de médula ósea o función orgánica (demostrada por cualquiera de los siguientes valores de laboratorio:

  • Recuento absoluto de neutrófilos > 1,5 x 109/L
  • Recuento de plaquetas > 100 x 109/L
  • Hemoglobina > 9,0 g/dL
  • Alanina aminotransferasa (ALT) < 2,5 veces el límite superior normal (LSN) si no hay metástasis hepáticas demostrables o < 5 veces el LSN en presencia de metástasis hepáticas
  • Aspartato aminotransferasa (AST) < 2,5 veces el LSN si no hay metástasis hepáticas demostrables o > 5 veces el LSN en presencia de metástasis hepáticas
  • Bilirrubina total < 1,5 veces el ULN si no hay metástasis hepáticas o > 3 veces el ULN en presencia de síndrome de Gilbert documentado (hiperbilirrubinemia no conjugada) o metástasis hepáticas
  • Creatinina sérica < 1,5 veces el ULN concurrente con aclaramiento de creatinina < 45 ml/min [medido o calculado mediante la ecuación de Cockcroft y Gault]: la confirmación del aclaramiento de creatinina solo se requiere cuando la creatinina es > 1,5 veces el ULN

Criterio de exclusión:

• Mutación conductora previamente identificada (según el estándar local de atención o las pautas) distinta de KRASG12C para la cual hay una terapia aprobada disponible (incluidos EGFR, ALK, etc.).
• Metástasis cerebrales sintomáticas o enfermedad leptomeníngea. Los sujetos que hayan recibido radioterapia total del cerebro que finalice al menos 4 semanas (o radiocirugía estereotáctica que finalice al menos 2 semanas) antes del día 1 del estudio son elegibles si cumplen con todos los siguientes criterios: a) síntomas neurológicos residuales de grado ≤ 2; b) con dosis estables de dexametasona o equivalente durante al menos 2 semanas, si corresponde; yc) la resonancia magnética de seguimiento realizada dentro de los 30 días anteriores a la inscripción no muestra progresión o aparecen nuevas lesiones.
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas de la inclusión
• Tratamiento de radioterapia dentro de las 2 semanas de la inclusión. Los sujetos deben haberse recuperado de toda la toxicidad relacionada con la radioterapia a CTCAE versión 5.0 grado 1 o menos con la excepción de la alopecia (se permite cualquier grado de alopecia).
• Terapia antitumoral (quimioterapia, terapia con anticuerpos, terapia molecular dirigida, terapia con retinoides, terapia hormonal [excepto para sujetos con antecedentes de cáncer de mama completamente resecado sin enfermedad activa en terapia endocrina adyuvante a largo plazo] o agente en investigación) dentro de las 4 semanas ( quimioterapia dentro de las 2 semanas) del día 1 del estudio. Inhibidores de molécula pequeña dirigidos, dentro de los 14 días del día 1 del estudio, o dentro de las 5 vidas medias, lo que sea más largo. Tenga en cuenta que la terapia con bisfosfonatos o anticuerpos contra RANKL está permitida si es necesaria para el control de la hipercalcemia o para la prevención de eventos esqueléticos.
• Tratamiento previo con sotorasib u otro inhibidor de KRASG12C
• Uso de warfarina. Se permite otra anticoagulación.

• Pacientes con comorbilidades significativas distintas a las mencionadas a continuación:

  • Las comorbilidades de especial interés (hasta el grado 2 según el sistema de puntuación ACE-27 (consulte el apéndice A y (20)), o la toxicidad CTCAE 2) son elegibles (ACE-27 grado 3 o CTCAE grado 3 pueden ser elegibles después de discutirlo con el Patrocinador ). Los pacientes pueden tener más de una comorbilidad siempre que todas estén dentro de los grados de gravedad mencionados. Las comorbilidades de especial interés son las siguientes:

    i. Enfermedades autoinmunes (reumatoide, colitis, diabetes, piel, esclerosis múltiple, etc.), incluida la morbilidad inducida por inmunoterapia (colitis, neumonitis, endocrinopatías, hepatitis no virales, nefritis, etc.). La colitis o neumonitis inducida por inmunoterapia debe resolverse hasta un máximo de CTCAE 2 y se permite un uso máximo de prednisolona 10 mg o equivalente.

ii. Enfermedades inducidas por el tabaquismo (cardiovasculares (enfermedad de las arterias coronarias, apoplejía, eventos tromboembólicos), EPOC/enfisema, etc.). Nota: El infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción, las arritmias inestables o la angina inestable no son elegibles.

▪ Las siguientes comorbilidades son criterios de inelegibilidad: i. Cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluida la hipertensión no controlada y la diátesis hemorrágica activa, que, en opinión del investigador, haga que el paciente no desee participar en el ensayo o que ponga en peligro el cumplimiento del protocolo, o infección activa, incluida la hepatitis B, la hepatitis C y virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No se requiere la detección de enfermedades crónicas.

ii. Neoplasia maligna previa (excepto cánceres de piel no melanoma y los siguientes cánceres in situ: vejiga, gástrico, esófago, colon, endometrio, cuello uterino, melanoma o mama) a menos que se haya logrado una remisión completa al menos 2 años antes del ingreso al estudio.

iii. Trastorno gastrointestinal significativo que da lugar a la necesidad de alimentación intravenosa o incapacidad para tomar medicación oral.

• Uso de sustratos sensibles al citocromo P450 (CYP) 3A4 conocidos (con una ventana terapéutica estrecha), dentro de los 14 días o 5 vidas medias del fármaco o su principal metabolito activo, lo que sea más largo, antes del día 1 del estudio que no se revisó y aprobado por el investigador principal. Uso de inductores fuertes de CYP3A4 (incluidos suplementos de hierbas como la hierba de San Juan) dentro de los 14 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes del día 1 del estudio que no fue revisado y aprobado por el investigador principal.
• Antecedentes de hipersensibilidad a excipientes activos o inactivos de sotorasib o fármacos con estructura química o clase similar a sotorasib.
• Tratamiento con un fármaco en investigación dentro de las cinco vidas medias del compuesto o 3 meses, lo que sea mayor.
• Inscripción previa en el presente estudio o tratamiento previo con sotorasib.
• Cualquier toxicidad no resuelta de una terapia previa superior al grado 2 de CTCAE, a menos que se discuta con el Patrocinador.
• Mujeres que están embarazadas o amamantando, o tienen una prueba de embarazo positiva (en orina o suero) antes de ingresar al estudio
• Participación en la planificación y/o realización del estudio (personal investigador y/o personal en el sitio del estudio).
• Juicio del investigador de que el sujeto no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.