Sotorasib bij gevorderde KRASG12C-gemuteerde niet-kleincellige longkankerpatiënten met comorbiditeit (SOLUCOM)

Inclusiecriteria:

• Verstrekking van ondertekende en gedateerde, schriftelijke geïnformeerde toestemming.
• Leeftijd > 18 jaar.
• Histologisch of cytologisch gedocumenteerd NSCLC stadium III/IV niet vatbaar voor curatieve behandeling. Patiënten die in het verleden systemische adjuvante therapie voor niet-gemetastaseerde ziekte hebben gekregen, hebben een nieuwe biopsie nodig voordat ze worden opgenomen als er geen biopsie beschikbaar is na adjuvante therapie.
• Gedocumenteerde KRASG12C-mutatie, gebaseerd op weefselanalyse van gearchiveerd weefsel of nieuwe biopsie vóór opname, en lokaal geverifieerd door een gevalideerde methode.

• Proefpersonen zullen een recidief van de ziekte hebben gekregen en progressie hebben ondergaan of er is een recidief opgetreden op of na het ontvangen van ten minste 1 eerdere systemische therapie voor NSCLC stadium III/IV die niet in aanmerking komt voor curatieve behandeling. Voorafgaande behandeling moet checkpoint-remmer voor voortgeschreden of gemetastaseerde ziekte omvatten, alleen of in combinatie met chemotherapie, tenzij de patiënt een medische contra-indicatie heeft voor een van de vereiste therapieën.

  1. Adjuvante therapie zal tellen als een therapielijn als de patiënt progressie maakte tijdens of binnen 6 maanden na toediening van adjuvante therapie.
  2. Ziekteprogressie op of binnen 6 maanden na het einde van een eerdere curatief beoogde multimodale therapie telt als een therapielijn.
• ECOG-status 0-2 en een minimale levensverwachting van 12 weken. Er moeten ten minste 60 patiënten in ECOG 2 zitten. Wanneer 40 patiënten in ECOG 0-1 worden opgenomen, veranderen de inclusiecriteria in alleen ECOG 2.
• Ten minste één laesie, niet eerder bestraald en niet gekozen voor biopsie tijdens de screeningperiode van het onderzoek, die nauwkeurig kan worden gemeten bij aanvang volgens RECIST 1.1. Hersenmetastasen worden niet meetbaar geacht.

• Vrouwen dienen adequate anticonceptiemaatregelen te nemen, mogen geen borstvoeding geven en moeten een negatieve zwangerschapstest hebben voordat met de dosering wordt begonnen als ze zwanger kunnen worden of als ze bewijs hebben van niet-vruchtbaar zijn door te voldoen aan een van de volgende criteria bij: screening:

  • Postmenopauzaal gedefinieerd als ouder dan 50 jaar en amenorroe gedurende ten minste 12 maanden na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen
  • Vrouwen jonger dan 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en met niveaus van luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) in het postmenopauzale bereik voor de instelling
  • Documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie maar niet afbinden van de eileiders.
• Mannelijke proefpersonen moeten bereid zijn om barrière-anticonceptie te gebruiken.
• Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust (QTc) < 470 msec (vrouwen) of < 450 msec (mannen) met gebruikmaking van de van het ECG-apparaat afgeleide QTc-waarde van de screeningkliniek.

• Voldoende beenmergreserve of orgaanfunctie (zoals aangetoond door een van de volgende laboratoriumwaarden:

  • Absoluut aantal neutrofielen > 1,5 x 109/L
  • Aantal bloedplaatjes > 100 x 109/L
  • Hemoglobine > 9,0 g/dl
  • Alanineaminotransferase (ALAT) < 2,5 maal de bovengrens van normaal (ULN) indien geen aantoonbare levermetastasen of < 5 maal ULN bij aanwezigheid van levermetastasen
  • Aspartaataminotransferase (ASAT) < 2,5 keer ULN als er geen aantoonbare levermetastasen zijn of > 5 keer ULN als er wel levermetastasen zijn
  • Totaal bilirubine < 1,5 maal ULN indien geen levermetastasen of > 3 maal ULN in aanwezigheid van gedocumenteerd syndroom van Gilbert (ongeconjugeerde hyperbilirubinemie) of levermetastasen
  • Serumcreatinine < 1,5 maal ULN gelijktijdig met creatinineklaring < 45 ml/min [gemeten of berekend met de vergelijking van Cockcroft en Gault] - bevestiging van creatinineklaring is alleen vereist wanneer creatinine > 1,5 maal ULN is

Uitsluitingscriteria:

• Eerder geïdentificeerde driver-mutatie (volgens lokale zorgstandaard of richtlijnen) anders dan KRASG12C waarvoor een goedgekeurde therapie beschikbaar is (inclusief EGFR, ALK, enz.).
• Symptomatische hersenmetastasen of leptomeningeale ziekte. Proefpersonen die volledige hersenbestraling hebben ondergaan die ten minste 4 weken is geëindigd (of stereotactische radiochirurgie die ten minste 2 weken is beëindigd) voorafgaand aan studiedag 1, komen in aanmerking als ze aan alle volgende criteria voldoen: a) resterende neurologische symptomen graad ≤ 2; b) op stabiele doses dexamethason of equivalent gedurende ten minste 2 weken, indien van toepassing; en c) follow-up MRI uitgevoerd binnen 30 dagen voorafgaand aan inschrijving toont geen progressie of nieuwe laesies.
• Grote operatie binnen 4 weken na opname
• Bestralingsbehandeling binnen 2 weken na opname. Proefpersonen moeten hersteld zijn van alle radiotherapiegerelateerde toxiciteit tot CTCAE versie 5.0 graad 1 of lager, met uitzondering van alopecia (elke graad van alopecia is toegestaan).
• Antitumortherapie (chemotherapie, antilichaamtherapie, moleculair gerichte therapie, retinoïdetherapie, hormoontherapie [behalve voor personen met een voorgeschiedenis van volledig gereseceerde borstkanker zonder actieve ziekte bij langdurige adjuvante endocriene therapie] of onderzoeksgeneesmiddel) binnen 4 weken ( chemotherapie binnen 2 weken) van onderzoeksdag 1. Gerichte kleinmoleculaire remmers, binnen 14 dagen na onderzoeksdag 1, of binnen 5 halfwaardetijden, welke van de twee het langst is. Houd er rekening mee dat therapie met bisfosfonaten of anti-RANKL-antilichamen is toegestaan ​​indien nodig voor de behandeling van hypercalciëmie of voor de preventie van skeletgebeurtenissen.
• Eerdere behandeling met sotorasib of een andere KRASG12C-remmer
• Gebruik van warfarine. Andere anticoagulantia zijn toegestaan.

• Patiënten met andere significante comorbiditeiten dan hieronder vermeld:

  • Comorbiditeiten van speciaal belang (tot graad 2 volgens het ACE-27 scoresysteem (zie appendix A en (20)), of toxiciteit CTCAE 2) komen in aanmerking (ACE-27 graad 3 of CTCAE graad 3 kunnen in aanmerking komen na overleg met de sponsor ). Patiënten kunnen meer dan één comorbiditeit hebben, zolang ze allemaal binnen de vermelde ernstgraden vallen. Comorbiditeiten van speciaal belang zijn de volgende:

    i. Auto-immuunziekten (reumatoïde, colitis, diabetes, huid, multiple sclerose enz.), inclusief door immunotherapie veroorzaakte morbiditeit (colitis, pneumonitis, endocrinopathieën, niet-virale hepatitis, nefritis enz.). Immunotherapie-geïnduceerde colitis of pneumonitis moet worden opgelost tot maximale CTCAE 2 en maximaal gebruik van prednisolon 10 mg of equivalent is toegestaan.

ii. Door roken veroorzaakte ziekten (cardiovasculair (coronaire hartziekte, apoplexie, trombo-embolische voorvallen), COPD/emfyseem enz.). Let op: Myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving, instabiele aritmieën of instabiele angina pectoris komen niet in aanmerking.

▪ De volgende comorbiditeiten zijn uitsluitingscriteria: i. Elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, waaronder ongecontroleerde hypertensie en actieve bloedingsdiathesen, die het naar de mening van de onderzoeker onwenselijk maken voor de patiënt om deel te nemen aan het onderzoek of die naleving van het protocol in gevaar zou brengen, of actieve infectie waaronder hepatitis B, hepatitis C en humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Screening op chronische aandoeningen is niet vereist.

ii. Eerdere maligniteit (behalve niet-melanome huidkanker en de volgende in situ kankers: blaas-, maag-, slokdarm-, colon-, endometrium-, baarmoederhals-, melanoom- of borstkanker), tenzij een volledige remissie werd bereikt ten minste 2 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie.

iii. Aanzienlijke gastro-intestinale stoornis die resulteert in de noodzaak van intraveneuze voeding of het onvermogen om orale medicatie in te nemen.

• Gebruik van bekende cytochroom P450 (CYP) 3A4-gevoelige substraten (met een smal therapeutisch venster), binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel of zijn belangrijkste actieve metaboliet, welke van de twee het langst is, voorafgaand aan onderzoeksdag 1 die niet is beoordeeld en goedgekeurd door de hoofdonderzoeker. Gebruik van sterke inductoren van CYP3A4 (waaronder kruidensupplementen zoals sint-janskruid) binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan studiedag 1 dat niet is beoordeeld en goedgekeurd door de hoofdonderzoeker.
• Geschiedenis van overgevoeligheid voor actieve of inactieve hulpstoffen van sotorasib of geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als sotorasib.
• Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel binnen vijf halfwaardetijden van de verbinding of 3 maanden, afhankelijk van wat langer is.
• Eerdere deelname aan de huidige studie of eerdere behandeling met sotorasib.
• Alle onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie hoger dan CTCAE graad 2, tenzij besproken met de sponsor.
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, of een positieve (urine of serum) zwangerschapstest hebben voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
• Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (onderzoekerspersoneel en/of personeel op de onderzoekslocatie).
• Oordeel van de onderzoeker dat de proefpersoon niet aan het onderzoek mag deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat de proefpersoon voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.