Patogenese af nyresygdom i type 1-diabetes: en moderne nyrebiopsi-kohorte (PANDA-undersøgelsen) (PANDA)

Det overordnede mål med dette projekt er at karakterisere de molekylære, morfometriske og metaboliske træk ved DKD over det moderne kliniske forløb af T1D. Efterforskerne antager, at forstyrret nyreenergi og hypoxi er centrale metaboliske veje i udviklingen af ​​DKD. Nyrehypoxi stammer fra et misforhold mellem øget nyreenergibehov (f.eks. øget glomerulær filtrationshastighed [GFR] og tubulær reabsorption af natrium) og nedsat substratmetabolisme (f.eks. IR og mitokondriel dysfunktion) og resulterer i aktivering af den hypoxi-inducerbare faktor ( HIF) system. Selvom opregulering af HIF1α giver gunstige kortsigtede virkninger, fremmer vedvarende aktivering cellulær skade. Understøttelse af disse hypoteser har data fra vores gruppe og andre vist, at fedme, IR og efterforskerne fandt også, at unge med T1D udviser nyrehypoxi ved MR, der er stærkt associeret med IR og mitokondriel dysfunktion. Desuden viser vores foreløbige enkeltcelle-RNA-sekventeringsdata (scRNA-seq) fra nyrebiopsier opreguleret tubulær ekspression af HIF1α hos voksne med T1D vs. raske kontroller. Forskerne foreslår at bygge en unik ny longitudinel nyrebiopsikohorte (N=100), der spænder over den kritiske varighed af T1D, som DKD initierer og skrider over (5-30 år). Deltagerne vil blive tilmeldt fra vores eksisterende CROCODILE-undersøgelse (tilføje longitudinel opfølgning til afsluttede nyrebiopsier og baseline-data og bioprøveopsamling) og fra ny tilmelding ved University of Colorado og University of Washington. Normative nyrebiopsidata vil blive leveret fra vores eksisterende kohorte af raske kontroller (N=20) og Kidney Precision Medicine Project (KPMP). Efterforskerne vil implementere state-of-the-art molekylær (scRNA-seq) og morfometrisk undersøgelse af nyrevæv og streng metabolisk fænotypning til at inkludere nyremagnetisk resonansbilleddannelse (MRI), direkte målinger af glykæmi (kontinuerlig glukoseovervågning), intraabdominalt fedt ( dobbelt-energi røntgenabsorptiometri), estimering af insulinfølsomhed ved en T1D-valideret ligning og (i en undergruppe) GFR (iohexol-clearance) og renal plasmaflow (p-aminohippurat-clearance). Deltagerne vil blive fulgt i længderetningen for DKD-resultater. En undergruppe af 20 deltagere vil gennemgå gentagne nyrebiopsier og tilhørende procedurer 3 år efter baseline nyrebiopsi.