Pathogenese van nierziekte bij diabetes type 1: een modern nierbiopsiecohort (de PANDA-studie) (PANDA)

Het algemene doel van dit project is het karakteriseren van de moleculaire, morfometrische en metabolische kenmerken van DKD over het moderne klinische beloop van T1D. De onderzoekers veronderstellen dat verstoorde nierenergetica en hypoxie centrale metabole routes zijn in de ontwikkeling van DKD. Nierhypoxie komt voort uit een mismatch tussen verhoogde renale energiebehoefte (bijv. verhoogde glomerulaire filtratiesnelheid [GFR] en tubulaire reabsorptie van natrium) en verstoord substraatmetabolisme (bijv. IR en mitochondriale disfunctie) en resulteert in activering van de hypoxie-induceerbare factor ( HIF) systeem. Hoewel opregulatie van HIF1α gunstige kortetermijneffecten met zich meebrengt, bevordert aanhoudende activering cellulair letsel. Ter ondersteuning van deze hypothesen hebben gegevens van onze groep en anderen aangetoond dat obesitas, IR, en. De onderzoekers ontdekten ook dat jongeren met T1D nierhypoxie vertonen door MRI die sterk geassocieerd is met IR en mitochondriale disfunctie. Bovendien tonen onze voorlopige eencellige RNA-sequencing (scRNA-seq) gegevens van nierbiopten opgereguleerde tubulaire expressie van HIF1α aan bij volwassenen met T1D versus gezonde controles. De onderzoekers stellen voor om een ​​uniek nieuw longbioptcohort (N=100) te bouwen dat de kritieke duur van T1D overspant waarin DKD initieert en voortschrijdt (5-30 jaar). Deelnemers zullen worden ingeschreven voor onze bestaande CROCODILE-studie (toevoeging van longitudinale follow-up aan voltooide nierbiopten en basisgegevens en biosample-acquisitie) en voor nieuwe inschrijvingen aan de Universiteit van Colorado en de Universiteit van Washington. Er zullen normatieve nierbiopsiegegevens worden verstrekt van ons bestaande cohort van gezonde controles (N=20) en het Kidney Precision Medicine Project (KPMP). De onderzoekers zullen state-of-the-art moleculaire (scRNA-seq) en morfometrische ondervraging van nierweefsel en rigoureuze metabole fenotypering implementeren, waaronder magnetische resonantiebeeldvorming (MRI), directe metingen van glycemie (continue glucosemonitoring), intra-abdominaal vet ( dual-energy röntgenabsorptiometrie), schatting van insulinegevoeligheid door een T1D-gevalideerde vergelijking, en (in een subset) GFR (iohexolklaring) en renale plasmastroom (p-aminohippuraatklaring). Deelnemers worden longitudinaal gevolgd voor DKD-uitkomsten. Een subgroep van 20 deelnemers ondergaat herhaalde nierbiopten en bijbehorende procedures 3 jaar na baseline nierbiopsie.