Patogênese da doença renal no diabetes tipo 1: uma coorte moderna de biópsia renal (The PANDA Study) (PANDA)

O objetivo geral deste projeto é caracterizar as características moleculares, morfométricas e metabólicas da DKD ao longo do curso clínico moderno do DM1. Os investigadores levantam a hipótese de que distúrbios energéticos renais e hipóxia são vias metabólicas centrais no desenvolvimento de DKD. A hipóxia renal decorre de uma incompatibilidade entre o aumento da demanda de energia renal (por exemplo, aumento da taxa de filtração glomerular [GFR] e reabsorção tubular de sódio) e metabolismo de substrato prejudicado (por exemplo, IR e disfunção mitocondrial) e resulta na ativação do fator induzível por hipóxia ( sistema HIF). Embora a regulação positiva de HIF1α confira efeitos favoráveis ​​de curto prazo, a ativação sustentada promove lesão celular. Apoiando essas hipóteses, dados de nosso grupo e de outros mostraram que obesidade, RI e disfunção mitocondrial Os pesquisadores também descobriram que jovens com DM1 exibem hipóxia renal por ressonância magnética que se associa fortemente com RI e disfunção mitocondrial. Além disso, nossos dados preliminares de sequenciamento de RNA de célula única (scRNA-seq) de biópsias renais demonstram expressão tubular regulada positivamente de HIF1α em adultos com DM1 versus controles saudáveis. Os investigadores propõem construir uma nova coorte de biópsia renal longitudinal única (N = 100) abrangendo a duração crítica de DM1 durante a qual DKD inicia e progride (5-30 anos). Os participantes serão inscritos em nosso estudo CROCODILE existente (adicionando acompanhamento longitudinal para biópsias renais concluídas e dados de linha de base e aquisição de bioamostras) e de novas inscrições na Universidade do Colorado e na Universidade de Washington. Dados normativos de biópsia renal serão fornecidos de nossa coorte existente de controles saudáveis ​​(N=20) e do Kidney Precision Medicine Project (KPMP). Os investigadores implementarão interrogatório molecular (scRNA-seq) e morfométrico de última geração do tecido renal e fenotipagem metabólica rigorosa para incluir ressonância magnética renal (MRI), medições diretas de glicemia (monitoramento contínuo da glicose), gordura intra-abdominal ( absorciometria de raios X de dupla energia), estimativa da sensibilidade à insulina por uma equação validada por T1D e (em um subconjunto) TFG (depuração de iohexol) e fluxo plasmático renal (depuração de p-aminohipurato). Os participantes serão acompanhados longitudinalmente para resultados de DKD. Um subconjunto de 20 participantes será submetido a biópsias renais repetidas e procedimentos associados 3 anos após a biópsia renal inicial.