Pathogenese von Nierenerkrankungen bei Typ-1-Diabetes: eine moderne Nierenbiopsie-Kohorte (The PANDA Study) (PANDA)

Das übergeordnete Ziel dieses Projekts ist die Charakterisierung der molekularen, morphometrischen und metabolischen Merkmale von DKD im Verlauf des modernen klinischen Verlaufs von T1D. Die Forscher gehen davon aus, dass gestörte Nierenenergetik und Hypoxie zentrale Stoffwechselwege bei der Entstehung von DKD sind. Nierenhypoxie entsteht durch ein Missverhältnis zwischen erhöhtem renalen Energiebedarf (z. B. erhöhte glomeruläre Filtrationsrate [GFR] und tubuläre Reabsorption von Natrium) und beeinträchtigtem Substratstoffwechsel (z. B. IR und mitochondriale Dysfunktion) und führt zur Aktivierung des Hypoxie-induzierbaren Faktors ( HIF)-System. Obwohl die Hochregulierung von HIF1α günstige kurzfristige Wirkungen verleiht, fördert eine anhaltende Aktivierung die Zellschädigung. Diese Hypothesen stützend, haben Daten unserer Gruppe und anderer gezeigt, dass Adipositas, IR und Die Forscher fanden auch heraus, dass Jugendliche mit T1D durch MRI eine Nierenhypoxie aufweisen, die stark mit IR und mitochondrialer Dysfunktion assoziiert ist. Darüber hinaus zeigen unsere vorläufigen Einzelzell-RNA-Sequenzierungsdaten (scRNA-seq) aus Nierenbiopsien eine hochregulierte tubuläre Expression von HIF1α bei Erwachsenen mit T1D im Vergleich zu gesunden Kontrollen. Die Forscher schlagen vor, eine einzigartige neue Nierenbiopsie-Längsschnittkohorte (N = 100) aufzubauen, die sich über die kritische Dauer von T1D erstreckt, in der DKD beginnt und fortschreitet (5-30 Jahre). Die Teilnehmer werden aus unserer bestehenden CROCODILE-Studie (unter Hinzufügung einer Langzeitnachsorge zu abgeschlossenen Nierenbiopsien und Basisdaten sowie der Erfassung von Bioproben) und aus der Neuaufnahme an der University of Colorado und der University of Washington rekrutiert. Normative Nierenbiopsiedaten werden von unserer bestehenden Kohorte gesunder Kontrollpersonen (N=20) und dem Kidney Precision Medicine Project (KPMP) bereitgestellt. Die Forscher werden hochmoderne molekulare (scRNA-seq) und morphometrische Untersuchungen des Nierengewebes und eine rigorose metabolische Phänotypisierung durchführen, um Magnetresonanztomographie (MRT) der Nieren, direkte Messungen von Blutzucker (kontinuierliche Glukoseüberwachung), intraabdominales Fett ( Dual-Energy-Röntgenabsorptiometrie), Schätzung der Insulinsensitivität durch eine T1D-validierte Gleichung und (in einer Teilmenge) GFR (Iohexol-Clearance) und renaler Plasmafluss (p-Aminohippurat-Clearance). Die Teilnehmer werden im Hinblick auf DKD-Ergebnisse längs nachbeobachtet. Eine Untergruppe von 20 Teilnehmern wird 3 Jahre nach der Ausgangsnierenbiopsie wiederholten Nierenbiopsien und damit verbundenen Verfahren unterzogen.