Patogenese av nyresykdom i type 1-diabetes: en moderne nyrebiopsikohort (PANDA-studien) (PANDA)

Det overordnede målet med dette prosjektet er å karakterisere de molekylære, morfometriske og metabolske egenskapene til DKD over det moderne kliniske forløpet til T1D. Etterforskerne antar at forstyrret nyreenergi og hypoksi er sentrale metabolske veier i utviklingen av DKD. Nyrehypoksi stammer fra et misforhold mellom økt nyreenergibehov (f.eks. økt glomerulær filtrasjonshastighet [GFR] og tubulær reabsorpsjon av natrium) og nedsatt substratmetabolisme (f.eks. IR og mitokondriell dysfunksjon) og resulterer i aktivering av den hypoksi-induserbare faktoren ( HIF) system. Selv om oppregulering av HIF1α gir gunstige kortsiktige effekter, fremmer vedvarende aktivering cellulær skade. Som støtte for disse hypotesene, har data fra vår gruppe og andre vist at fedme, IR og etterforskerne fant også at ungdom med T1D viser nyrehypoksi ved MR som sterkt assosieres med IR og mitokondriell dysfunksjon. Dessuten viser våre foreløpige enkeltcelle RNA-sekvenseringsdata (scRNA-seq) fra nyrebiopsier oppregulert tubulær ekspresjon av HIF1α hos voksne med T1D vs. friske kontroller. Etterforskerne foreslår å bygge en unik ny longitudinell nyrebiopsikohort (N=100) som spenner over den kritiske varigheten av T1D som DKD initierer og utvikler seg over (5-30 år). Deltakere vil bli registrert fra vår eksisterende CROCODILE-studie (som legger til longitudinell oppfølging av fullførte nyrebiopsier og baselinedata og bioprøveanskaffelse) og fra ny påmelding ved University of Colorado og University of Washington. Normative nyrebiopsidata vil bli gitt fra vår eksisterende kohort av friske kontroller (N=20) og Kidney Precision Medicine Project (KPMP). Etterforskerne vil implementere state-of-the-art molekylær (scRNA-seq) og morfometrisk undersøkelse av nyrevev og streng metabolsk fenotyping for å inkludere nyremagnetisk resonansavbildning (MRI), direkte målinger av glykemi (kontinuerlig glukoseovervåking), intraabdominalt fett ( dual-energy røntgenabsorptiometri), estimering av insulinfølsomhet ved en T1D-validert ligning, og (i en undergruppe) GFR (ioheksolclearance) og renal plasmaflow (p-aminohippuratclearance). Deltakerne vil bli fulgt i lengderetningen for DKD-utfall. En undergruppe på 20 deltakere vil gjennomgå gjentatte nyrebiopsier og tilhørende prosedyrer 3 år etter baseline nyrebiopsi.