Patogenia de la enfermedad renal en la diabetes tipo 1: una cohorte moderna de biopsia renal (estudio PANDA) (PANDA)

El objetivo general de este proyecto es caracterizar las características moleculares, morfométricas y metabólicas de la DKD en el curso clínico moderno de la DT1. Los investigadores plantean la hipótesis de que la energía renal perturbada y la hipoxia son vías metabólicas centrales en el desarrollo de la DKD. La hipoxia renal se debe a un desajuste entre el aumento de la demanda de energía renal (p. ej., aumento de la tasa de filtración glomerular [GFR] y la reabsorción tubular de sodio) y el metabolismo de sustrato alterado (p. ej., IR y disfunción mitocondrial) y da como resultado la activación del factor inducible por hipoxia ( sistema HIF). Aunque la regulación positiva de HIF1α confiere efectos favorables a corto plazo, la activación sostenida promueve la lesión celular. Respaldando estas hipótesis, los datos de nuestro grupo y otros han demostrado que la obesidad, la IR y la IR. Además, nuestros datos preliminares de secuenciación de ARN unicelular (scRNA-seq) de biopsias renales demuestran una expresión tubular regulada al alza de HIF1α en adultos con diabetes Tipo 1 frente a controles sanos. Los investigadores proponen construir una nueva cohorte de biopsia de riñón longitudinal única (N = 100) que abarque la duración crítica de la DT1 durante la cual se inicia y progresa la DKD (5-30 años). Los participantes se inscribirán a partir de nuestro estudio CROCODILE existente (que agrega seguimiento longitudinal a las biopsias de riñón completadas y datos de referencia y adquisición de muestras biológicas) y a partir de nuevas inscripciones en la Universidad de Colorado y la Universidad de Washington. Los datos normativos de biopsia renal se proporcionarán a partir de nuestra cohorte existente de controles sanos (N = 20) y el Proyecto de medicina de precisión renal (KPMP). Los investigadores implementarán interrogación molecular (scRNA-seq) y morfométrica de última generación del tejido renal y fenotipado metabólico riguroso para incluir imágenes de resonancia magnética (MRI) renal, mediciones directas de glucemia (monitoreo continuo de glucosa), grasa intraabdominal ( absorciometría de rayos X de energía dual), estimación de la sensibilidad a la insulina mediante una ecuación validada por DT1 y (en un subconjunto) GFR (aclaramiento de iohexol) y flujo plasmático renal (aclaramiento de p-aminohipurato). Los participantes serán seguidos longitudinalmente para los resultados de DKD. Un subconjunto de 20 participantes se someterá a biopsias renales repetidas y procedimientos asociados 3 años después de la biopsia renal inicial.