Acalabrutinib i kombination med Venetoclax eller Obinutuzumab til behandling af behandlingsnaiv kronisk lymfatisk leukæmi

Inklusionskriterier:

• Mænd og kvinder >= 18 år
• Diagnose af CLL/lille lymfocytisk lymfom (SLL), der opfylder kriterierne fastsat i 2018 International Workshop (iw) CLL-retningslinjer
• Skal være behandlingsnaiv: Har ikke modtaget tidligere kemoterapi, immunterapi eller målrettet terapi til behandling af CLL, med undtagelse af palliativ lokoregional strålebehandling, rituximab til autoimmune tilstande eller kortikosteroider til symptomkontrol

• Patienter skal opfylde kriterier for behandling som defineret af 2018 iwCLL-retningslinjer, som omfatter mindst et af følgende kriterier:

  • Tegn på marvsvigt som manifesteret ved udvikling eller forværring af anæmi eller trombocytopeni (ikke tilskrives autoimmun hæmolytisk anæmi eller trombocytopeni)
  • Massiv (>= 6 cm under costal margin), progressiv eller symptomatisk splenomegali
  • Massive noder (>= 10 cm) eller progressiv eller symptomatisk lymfadenopati
  • Progressiv lymfocytose med en lymfocytfordoblingstid < 6 måneder eller en stigning på >= 50 % over en 2 måneders periode
  • Autoimmun anæmi og/eller trombocytopeni, der reagerer dårligt på standardbehandling
  • Symptomatisk eller funktionel ekstranodal involvering (f. hud, nyre, lunge, rygsøjle)

  • Konstitutionelle symptomer, som omfatter et af følgende:

    • Utilsigtet vægttab på 10 % eller mere inden for 6 måneder
    • Betydelig træthed
    • Feber > 100,5 grader Fahrenheit (F) i 2 uger eller mere uden tegn på infektion
    • Nattesved >= 1 måned uden tegn på infektion
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på =< 2
• Tilstrækkelig knoglemarv uafhængig af vækstfaktorstøtte eller infusionsstøtte ved screening, medmindre bevis viser, at cytopeni(erne) skyldes marvsinvolvering af CLL/SLL og/eller sygdomsrelateret immuntrombocytopeni eller anæmi. Hvis cytopenier skyldes sygdom i knoglemarven, er enhver grad af cytopenier tilladt. Patienter med aktive ukontrollerede autoimmune cytopenier er udelukket
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1000/mm^3
• Blodplader >= 30.000/mm^3
• Hæmoglobin >= 7 g/dL
• Total bilirubin =< 2,0 x øvre normalgrænse (ULN) (undtagen Gilberts syndrom)
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN

• Kreatininclearance >= 30 ml/min/1,73m^2

  • Brug af 24-timers kreatininclearance eller modificeret Cockcroft-Gault-ligning
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), som er seksuelt aktive, skal bruge yderst effektive præventionsmetoder under behandlingen og i mindst 2 dage efter sidste acalabrutinib-dosis, 30 dage efter sidste venetoclax-dosis og 6 måneder efter sidste obinutuzumab-dosis
• Villig og i stand til at deltage i alle nødvendige evalueringer og procedurer i denne undersøgelsesprotokol
• Evne til at forstå formålet med og risiciene ved undersøgelsen og give underskrevet og dateret informeret samtykke og tilladelse til at bruge beskyttede sundhedsoplysninger

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med højrisikosygdom som defineret ved:

  • Tilstedeværelse af deletion 17p13 på cytogenetisk analyse ved fluorescerende in situ hybridisering (FISH)
  • Tilstedeværelse af TP53-mutation på næste generations sekventering

  • Tilstedeværelse af kompleks karyotype ved cytogenetisk evaluering

    • Defineret som >= 3 karyotypiske abnormiteter
• Behandling med en moderat eller stærk CYP3A-hæmmer eller -inducer inden for 7 dage før første dosis acalabrutinib eller venetoclax eller behov for behandling med en stærk CYP3A-hæmmer eller -inducer i perioden eller undersøgelsen. Patienter, der har behov for behandling med en moderat CYP3A-hæmmer eller inducer under acalabrutinib- eller venetoclax-dosiseskalering, vil også blive udelukket.
• Kendt aktiv involvering af centralnervesystemet ved lymfom eller leukæmi
• Person med andre maligniteter, der er forbundet med en forventet levetid på < 2 år, eller som ville forvirre vurderingen af ​​toksicitet i denne undersøgelse
• Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom såsom symptomatiske arytmier, kongestiv hjertesvigt eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter screening eller enhver klasse 3 eller 4 hjertesygdom som defineret af New York Heart Association Functional Classification. Bemærk: Forsøgspersoner med kontrolleret atrieflimren kan tilmelde sig undersøgelse
• Er ude af stand til at sluge oral medicin eller har betydelig mave-tarmsygdom, der ville begrænse absorptionen af ​​oral medicin
• Kendt historie med infektion med humant immundefektvirus (HIV)
• Forsøgspersoner med aktive infektioner, der kræver intravenøs (IV) antibiotika/antiviral behandling, er ikke kvalificerede til at deltage i undersøgelsen, før infektionen er løst. Forsøg på profylaktisk antibiotika eller antivirale midler er acceptable
• Kendt historie med overfølsomhed eller anafylaksi over for undersøgelse af lægemidler, inklusive aktive produkt eller hjælpestofkomponenter
• Aktiv blødning eller anamnese med blødende diatese (f.eks. hæmofili eller von Willebrands sygdom)
• Ukontrolleret autoimmun hæmolytisk anæmi (AIHA) eller idiopatisk trombocytopenisk purpura (ITP) uden relation til underliggende CLL
• Patienter med ukontrolleret autoimmun sygdom, der kræver > 20 mg daglig prednison eller tilsvarende
• Tilstedeværelse af et mave-tarmsår diagnosticeret ved endoskopi inden for 3 måneder før screening
• Kræver eller modtager antikoagulering med warfarin eller tilsvarende vitamin K-antagonister
• Protrombintid (PT)/internationalt normaliseret forhold (INR) eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) (i fravær af lupus antikoagulant) > 2 x ULN
• Kræver behandling med protonpumpehæmmere (f.eks. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol eller pantoprazol). Bemærk: Forsøgspersoner, der modtager protonpumpehæmmere, og som skifter til H2-receptorantagonister eller antacida, er kvalificerede til at blive tilmeldt denne undersøgelse
• Anamnese med betydelig cerebrovaskulær sygdom/hændelse, inklusive slagtilfælde eller intrakraniel blødning, inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Større kirurgisk indgreb inden for 28 dage efter første dosis af undersøgelseslægemidlet. Bemærk: Hvis en forsøgsperson havde fået foretaget en større operation, skal de være kommet sig tilstrækkeligt fra enhver toksicitet og/eller komplikationer fra interventionen før den første dosis af undersøgelseslægemidlet

• Hepatitis B eller C serologisk status:

  • Forsøgspersoner, der er hepatitis B-kerne-antistof (anti-HBc) positive og som er hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) negative, skal have en negativ polymerasekædereaktion (PCR) og skal være villige til at gennemgå deoxyribonukleinsyre (DNA) PCR-test under studiet for at være berettiget. De, der er HBsAg-positive eller hepatitis B PCR-positive, vil blive udelukket
  • Forsøgspersoner, der er positive for hepatitis C-antistof, skal have et negativt PCR-resultat for at være berettiget. De, der er hepatitis C PCR-positive, vil blive udelukket
• Ammende eller gravid
• Vaccination med levende vacciner 28 dage før registrering til undersøgelsesscreening
• Samtidig deltagelse i et andet terapeutisk klinisk forsøg