Akalabrutinib v kombinaci s venetoclaxem nebo obinutuzumabem k léčbě dosud naivní chronické lymfocytární leukémie

Kritéria pro zařazení:

• Muži a ženy >= 18 let
• Diagnostika CLL/small lymfocytárního lymfomu (SLL) splňující kritéria stanovená v pokynech Mezinárodního workshopu (iw)CLL 2018
• Musí být bez předchozí léčby: Neabsolvoval žádnou předchozí chemoterapii, imunoterapii nebo cílenou terapii pro léčbu CLL, s výjimkou paliativní lokoregionální radioterapie, rituximabu pro autoimunitní onemocnění nebo kortikosteroidů pro kontrolu symptomů

• Pacienti musí splňovat kritéria pro léčbu definovaná směrnicemi iwCLL z roku 2018, která zahrnuje alespoň jedno z následujících kritérií:

  • Důkaz selhání kostní dřeně, který se projevuje rozvojem nebo zhoršením anémie nebo trombocytopenie (nepřisuzované autoimunitní hemolytické anémii nebo trombocytopenii)
  • Masivní (>= 6 cm pod žeberním okrajem), progresivní nebo symptomatická splenomegalie
  • Masivní uzliny (>= 10 cm) nebo progresivní nebo symptomatická lymfadenopatie
  • Progresivní lymfocytóza s dobou zdvojnásobení lymfocytů < 6 měsíců nebo zvýšením o >= 50 % za období 2 měsíců
  • Autoimunitní anémie a/nebo trombocytopenie, která špatně reaguje na standardní léčbu
  • Symptomatické nebo funkční extranodální postižení (např. kůže, ledviny, plíce, páteř)

  • Konstituční příznaky, které zahrnují některý z následujících:

    • Neúmyslná ztráta hmotnosti o 10 % nebo více během 6 měsíců
    • Značná únava
    • Horečky > 100,5 stupňů Fahrenheita (F) po dobu 2 týdnů nebo déle bez známek infekce
    • Noční pocení >= 1 měsíc bez známek infekce
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Adekvátní kostní dřeň nezávislá na podpoře růstovým faktorem nebo podpoře infuze při screeningu, pokud se neprokáže, že cytopenie(y) je způsobena postižením dřeně CLL/SLL a/nebo imunitní trombocytopenií nebo anémií související s onemocněním. Pokud jsou cytopenie způsobeny onemocněním kostní dřeně, je povolen jakýkoli stupeň cytopenií. Pacienti s aktivní nekontrolovanou autoimunitní cytopenií jsou vyloučeni
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1000/mm^3
• Krevní destičky >= 30 000/mm^3
• Hemoglobin >= 7 g/dl
• Celkový bilirubin =< 2,0 x horní hranice normy (ULN) (kromě Gilbertova syndromu)
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x ULN

• Clearance kreatininu >= 30 ml/min/1,73 m^2

  • Použití 24hodinové clearance kreatininu nebo modifikované Cockcroft-Gaultovy rovnice
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP), které jsou sexuálně aktivní, musí během léčby a nejméně 2 dny po poslední dávce acalabrutinibu, 30 dnů po poslední dávce venetoklaxu a 6 měsíců po poslední dávce obinutuzumabu používat vysoce účinné metody antikoncepce
• Ochota a schopnost zúčastnit se všech požadovaných hodnocení a postupů v tomto protokolu studie
• Schopnost porozumět účelu a rizikům studie a poskytnout podepsaný a datovaný informovaný souhlas a oprávnění používat chráněné zdravotní informace

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s vysoce rizikovým onemocněním, jak je definováno:

  • Přítomnost delece 17p13 na cytogenetické analýze fluorescenční in situ hybridizací (FISH)
  • Přítomnost mutace TP53 na sekvenování nové generace

  • Přítomnost komplexního karyotypu při cytogenetickém hodnocení

    • Definováno jako >= 3 karyotypické abnormality
• Léčba středně silným nebo silným inhibitorem nebo induktorem CYP3A během 7 dnů před první dávkou acalabrutinibu nebo venetoklaxu nebo potřeba léčby silným inhibitorem nebo induktorem CYP3A během období nebo studie. Pacienti, kteří potřebují léčbu středně silným inhibitorem nebo induktorem CYP3A během zvyšování dávky acalabrutinibu nebo venetoclaxu, budou také vyloučeni
• Známé aktivní postižení centrálního nervového systému lymfomem nebo leukémií
• Subjekt s jinými zhoubnými nádory, které jsou spojeny s očekávanou délkou života < 2 roky nebo které by zmařily hodnocení toxicity v této studii
• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu během 6 měsíců od screeningu, nebo jakékoli srdeční onemocnění třídy 3 nebo 4, jak je definováno funkční klasifikací New York Heart Association. Poznámka: Do studie se mohou zapsat subjekty s kontrolovanou fibrilací síní
• Není schopen polykat perorální léky nebo má závažné gastrointestinální onemocnění, které by omezovalo absorpci perorálních léků
• Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV)
• Subjekty s aktivní infekcí vyžadující intravenózní (IV) antibiotickou/antivirovou terapii nejsou způsobilé pro vstup do studie, dokud infekce nevymizí. Subjekty užívající profylaktická antibiotika nebo antivirotika jsou přijatelné
• Známá anamnéza přecitlivělosti nebo anafylaxe na studovaný lék (léčiva), včetně aktivního produktu nebo pomocných složek
• Aktivní krvácení nebo anamnéza krvácivé diatézy (např. hemofilie nebo von Willebrandova choroba)
• Nekontrolovaná autoimunitní hemolytická anémie (AIHA) nebo idiopatická trombocytopenická purpura (ITP) nesouvisející se základní CLL
• Pacienti s nekontrolovaným autoimunitním onemocněním vyžadujícím > 20 mg prednisonu denně nebo ekvivalentu
• Přítomnost gastrointestinálního vředu diagnostikovaného endoskopií do 3 měsíců před screeningem
• Vyžaduje nebo dostává antikoagulační léčbu warfarinem nebo ekvivalentními antagonisty vitaminu K
• Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) (v nepřítomnosti lupusového antikoagulantu) > 2 x ULN
• Vyžaduje léčbu inhibitory protonové pumpy (např. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol nebo pantoprazol). Poznámka: Subjekty užívající inhibitory protonové pumpy, kteří přejdou na antagonisty H2-receptorů nebo antacida, jsou způsobilí pro zařazení do této studie
• Anamnéza významného cerebrovaskulárního onemocnění/příhody, včetně mrtvice nebo intrakraniálního krvácení, během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku
• Velký chirurgický výkon do 28 dnů po první dávce studovaného léku. Poznámka: Pokud měl subjekt velký chirurgický zákrok, musí se před první dávkou studovaného léku adekvátně zotavit z jakékoli toxicity a/nebo komplikací z intervence

• Sérologický stav hepatitidy B nebo C:

  • Jedinci, kteří jsou pozitivní na jádrové protilátky proti hepatitidě B (anti-HBc) a kteří jsou negativní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), budou muset mít negativní polymerázovou řetězovou reakci (PCR) a musí být ochotni podstoupit během testování deoxyribonukleové kyseliny (DNA) PCR. aby studie byla způsobilá. Ti, kteří jsou HBsAg pozitivní nebo hepatitida B PCR pozitivní, budou vyloučeni
  • Subjekty, které jsou pozitivní na protilátky proti hepatitidě C, budou muset mít negativní výsledek PCR, aby byly způsobilé. Ti, kteří jsou hepatitidou C PCR pozitivní, budou vyloučeni
• Kojící nebo těhotná
• Očkování živými vakcínami 28 dní před registrací pro screening studie
• Souběžná účast v jiné terapeutické klinické studii