Акалабрутиниб в комбинации с венетоклаксом или обинутузумабом для лечения хронического лимфолейкоза, ранее не получавшего лечения

Критерии включения:

• Мужчины и женщины >= 18 лет
• Диагностика ХЛЛ/малой лимфоцитарной лимфомы (МЛЛ), соответствующая критериям, установленным в рекомендациях Международного семинара 2018 г. (iw)ХЛЛ
• Должен быть ранее не получавшим лечения: не получал предшествующую химиотерапию, иммунотерапию или таргетную терапию для лечения ХЛЛ, за исключением паллиативной локо-регионарной лучевой терапии, ритуксимаба при аутоиммунных состояниях или кортикостероидов для контроля симптомов.

• Пациенты должны соответствовать критериям лечения, определенным в рекомендациях iwCLL 2018 года, которые включают по крайней мере один из следующих критериев:

  • Признаки недостаточности костного мозга, проявляющиеся развитием или ухудшением анемии или тромбоцитопении (не связанной с аутоиммунной гемолитической анемией или тромбоцитопенией)
  • Массивная (>= 6 см ниже края реберной дуги), прогрессирующая или симптоматическая спленомегалия
  • Массивные узлы (>= 10 см) или прогрессирующая или симптоматическая лимфаденопатия
  • Прогрессирующий лимфоцитоз со временем удвоения лимфоцитов < 6 месяцев или увеличением >= 50% за период 2 месяца
  • Аутоиммунная анемия и/или тромбоцитопения, которые плохо реагируют на стандартную терапию.
  • Симптоматическое или функциональное экстранодальное поражение (например, кожа, почки, легкие, позвоночник)

  • Конституциональные симптомы, которые включают любое из следующего:

    • Непреднамеренная потеря веса на 10% и более в течение 6 месяцев.
    • Значительная усталость
    • Лихорадка> 100,5 градусов по Фаренгейту (F) в течение 2 недель или более без признаков инфекции
    • Ночная потливость >= 1 месяца без признаков инфекции
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) =< 2
• Адекватный костный мозг, не зависящий от поддержки факторами роста или инфузионной поддержки при скрининге, за исключением случаев, когда данные показывают, что цитопения(и) вызвана поражением костного мозга ХЛЛ/СЛЛ и/или связанной с заболеванием иммунной тромбоцитопенией или анемией. Если цитопении обусловлены поражением костного мозга, то допускается любая степень цитопении. Пациенты с активной неконтролируемой аутоиммунной цитопенией исключены.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1000/мм^3
• Тромбоциты >= 30 000/мм^3
• Гемоглобин >= 7 г/дл
• Общий билирубин = < 2,0 x верхняя граница нормы (ВГН) (за исключением синдрома Жильбера)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 x ВГН

• Клиренс креатинина >= 30 мл/мин/1,73 м^2

  • Используя 24-часовой клиренс креатинина или модифицированное уравнение Кокрофта-Голта
• Женщина детородного возраста (WOCBP), ведущая половую жизнь, должна использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение как минимум 2 дней после последней дозы акалабрутиниба, 30 дней после последней дозы венетоклакса и 6 месяцев после последней дозы обинутузумаба.
• Желание и возможность участвовать во всех необходимых оценках и процедурах в этом протоколе исследования
• Способность понимать цель и риски исследования и предоставлять подписанное и датированное информированное согласие и разрешение на использование защищенной медицинской информации.

Критерий исключения:

• Пациенты с заболеванием высокого риска, определяемым по:

  • Наличие делеции 17p13 при цитогенетическом анализе с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH)
  • Наличие мутации TP53 при секвенировании следующего поколения

  • Наличие сложного кариотипа при цитогенетической оценке

    • Определяется как >= 3 кариотипических аномалий
• Лечение умеренным или сильным ингибитором или индуктором CYP3A в течение 7 дней до первой дозы акалабрутиниба или венетоклакса или необходимость лечения сильным ингибитором или индуктором CYP3A в течение периода или исследования. Пациенты, которым необходимо лечение умеренным ингибитором или индуктором CYP3A во время повышения дозы акалабрутиниба или венетоклакса, также будут исключены.
• Известное активное поражение центральной нервной системы лимфомой или лейкемией
• Субъект с другими злокачественными новообразованиями, которые связаны с ожидаемой продолжительностью жизни < 2 лет или которые могут исказить оценку токсичности в этом исследовании.
• Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после скрининга, или любое сердечное заболевание класса 3 или 4 согласно функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Примечание. Субъекты с контролируемой мерцательной аритмией могут участвовать в исследовании.
• Не может глотать лекарство для приема внутрь или имеет серьезное желудочно-кишечное заболевание, которое ограничивает всасывание лекарств для приема внутрь.
• Известный анамнез инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Субъекты с активными инфекциями, которым требуется внутривенное (в/в) лечение антибиотиками/противовирусными препаратами, не имеют права участвовать в исследовании до разрешения инфекции. Субъекты, принимающие профилактические антибиотики или противовирусные препараты, приемлемы.
• Известная история гиперчувствительности или анафилаксии к исследуемому препарату (препаратам), включая активный продукт или вспомогательные компоненты.
• Активное кровотечение или геморрагический диатез в анамнезе (например, гемофилия или болезнь фон Виллебранда)
• Неконтролируемая аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) или идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП), не связанная с основным ХЛЛ
• Пациенты с неконтролируемым аутоиммунным заболеванием, которым требуется > 20 мг преднизолона в сутки или эквивалент
• Наличие язвы желудочно-кишечного тракта, диагностированной при эндоскопии в течение 3 месяцев до скрининга.
• Требует или получает антикоагулянтную терапию варфарином или эквивалентными антагонистами витамина К
• Протромбиновое время (PT)/международное нормализованное отношение (INR) или активированное частичное тромбопластиновое время (aPTT) (в отсутствие волчаночного антикоагулянта) > 2 x ULN
• Требуется лечение ингибиторами протонной помпы (например, омепразолом, эзомепразолом, лансопразолом, декслансопразолом, рабепразолом или пантопразолом). Примечание. Субъекты, получающие ингибиторы протонной помпы, которые переходят на антагонисты Н2-рецепторов или антациды, имеют право на участие в этом исследовании.
• История серьезного цереброваскулярного заболевания/события, включая инсульт или внутричерепное кровоизлияние, в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата
• Серьезная хирургическая процедура в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от любой токсичности и/или осложнений после вмешательства до первой дозы исследуемого препарата.

• Серологический статус гепатита В или С:

  • Субъекты с положительным результатом на коровые антитела к гепатиту В (анти-HBc) и отрицательные с поверхностным антигеном гепатита В (HBsAg) должны пройти отрицательную полимеразную цепную реакцию (ПЦР) и должны быть готовы пройти ПЦР-тестирование на дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) во время исследование, чтобы иметь право. Те, у кого положительный результат HBsAg или положительный результат ПЦР на гепатит B, будут исключены.
  • Субъекты с положительным результатом на антитела к гепатиту С должны иметь отрицательный результат ПЦР, чтобы иметь право на участие. Те, у кого ПЦР-положительный гепатит С, будут исключены
• Кормящая грудью или беременная
• Вакцинация живыми вакцинами за 28 дней до регистрации для скрининга исследования
• Одновременное участие в другом терапевтическом клиническом исследовании