Acalabrutinib in combinazione con Venetoclax o Obinutuzumab per il trattamento della leucemia linfocitica cronica naive al trattamento

Criterio di inclusione:

• Uomini e donne >= 18 anni di età
• Diagnosi di CLL/Linfoma a piccoli linfociti (SLL) che soddisfano i criteri stabiliti nelle linee guida del Workshop internazionale (iw)CLL del 2018
• Deve essere naive al trattamento: non ha ricevuto precedenti chemioterapie, immunoterapie o terapie mirate per il trattamento della CLL, ad eccezione della radioterapia palliativa loco-regionale, rituximab per condizioni autoimmuni o corticosteroidi per il controllo dei sintomi

• I pazienti devono soddisfare i criteri per il trattamento definiti dalle linee guida iwCLL del 2018 che includono almeno uno dei seguenti criteri:

  • Evidenza di insufficienza midollare come manifestata dallo sviluppo o dal peggioramento di anemia o trombocitopenia (non attribuibile ad anemia emolitica autoimmune o trombocitopenia)
  • Splenomegalia massiccia (>= 6 cm sotto il margine costale), progressiva o sintomatica
  • Nodi massicci (>= 10 cm) o linfoadenopatia progressiva o sintomatica
  • Linfocitosi progressiva con tempo di raddoppio dei linfociti < 6 mesi o aumento >= 50% in un periodo di 2 mesi
  • Anemia autoimmune e/o trombocitopenia scarsamente responsiva alla terapia standard
  • Coinvolgimento extranodale sintomatico o funzionale (ad es. pelle, reni, polmoni, colonna vertebrale)

  • Sintomi costituzionali, che includono uno dei seguenti:

    • Perdita di peso non intenzionale del 10% o più entro 6 mesi
    • Fatica significativa
    • Febbre > 100,5 gradi Fahrenheit (F) per 2 settimane o più senza evidenza di infezione
    • Sudorazioni notturne >= 1 mese senza evidenza di infezione
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Adeguato midollo osseo indipendente dal supporto del fattore di crescita o dal supporto dell'infusione allo screening a meno che l'evidenza non dimostri che la citopenia è dovuta al coinvolgimento del midollo da LLC/SLL e/o trombocitopenia immunitaria correlata alla malattia o anemia. Se le citopenie sono dovute a malattie del midollo osseo, è consentito qualsiasi grado di citopenie. Sono esclusi i pazienti con citopenie autoimmuni attive non controllate
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1000/mm^3
• Piastrine >= 30.000/mm^3
• Emoglobina >= 7 g/dL
• Bilirubina totale = < 2,0 x limite superiore della norma (ULN) (ad eccezione della sindrome di Gilbert)
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 x ULN

• Clearance della creatinina >= 30 ml/min/1,73 m^2

  • Usando la clearance della creatinina nelle 24 ore o l'equazione di Cockcroft-Gault modificata
• Le donne in età fertile (WOCBP) sessualmente attive devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento e per almeno 2 giorni dopo l'ultima dose di acalabrutinib, 30 giorni dopo l'ultima dose di venetoclax e 6 mesi dopo l'ultima dose di obinutuzumab
• - Disponibilità e capacità di partecipare a tutte le valutazioni e procedure richieste in questo protocollo di studio
• Capacità di comprendere lo scopo e i rischi dello studio e fornire il consenso informato firmato e datato e l'autorizzazione all'uso di informazioni sanitarie protette

Criteri di esclusione:

• Pazienti con malattia ad alto rischio definita da:

  • Presenza di delezione 17p13 all'analisi citogenetica mediante ibridazione in situ fluorescente (FISH)
  • Presenza della mutazione TP53 nel sequenziamento di nuova generazione

  • Presenza di cariotipo complesso alla valutazione citogenetica

    • Definito come >= 3 anomalie cariotipiche
• Trattamento con un inibitore o induttore del CYP3A moderato o forte nei 7 giorni precedenti la prima dose di acalabrutinib o venetoclax o necessità di trattamento con un inibitore o induttore del CYP3A forte durante il periodo o lo studio. Saranno esclusi anche i pazienti che necessitano di trattamento con un moderato inibitore o induttore del CYP3A durante l'aumento della dose di acalabrutinib o venetoclax
• Coinvolgimento attivo noto del sistema nervoso centrale da linfoma o leucemia
• Soggetto con altri tumori maligni associati a un'aspettativa di vita di <2 anni o che potrebbero confondere la valutazione della tossicità in questo studio
• Malattie cardiovascolari clinicamente significative come aritmie sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 6 mesi dallo screening o qualsiasi malattia cardiaca di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association. Nota: i soggetti con fibrillazione atriale controllata possono iscriversi allo studio
• Non è in grado di deglutire i farmaci per via orale o ha una malattia gastrointestinale significativa che limiterebbe l'assorbimento dei farmaci per via orale
• Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
• I soggetti con infezioni attive che richiedono terapia antibiotica/antivirale per via endovenosa (IV) non sono idonei per l'ingresso nello studio fino alla risoluzione dell'infezione. Sono accettabili soggetti in profilassi antibiotica o antivirale
• Storia nota di ipersensibilità o anafilassi ai farmaci in studio, incluso il prodotto attivo o componenti eccipienti
• Sanguinamento attivo o anamnesi di diatesi emorragica (ad esempio, emofilia o malattia di von Willebrand)
• Anemia emolitica autoimmune non controllata (AIHA) o porpora trombocitopenica idiopatica (ITP) non correlata alla LLC sottostante
• Pazienti con malattia autoimmune incontrollata che richiedono > 20 mg di prednisone al giorno o equivalente
• Presenza di un'ulcera gastrointestinale diagnosticata mediante endoscopia entro 3 mesi prima dello screening
• Richiede o riceve anticoagulanti con warfarin o antagonisti della vitamina K equivalenti
• Tempo di protrombina (PT)/rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) (in assenza di lupus anticoagulante) > 2 x ULN
• Richiede un trattamento con inibitori della pompa protonica (ad es. Omeprazolo, esomeprazolo, lansoprazolo, dexlansoprazolo, rabeprazolo o pantoprazolo). Nota: i soggetti che ricevono inibitori della pompa protonica che passano agli antagonisti del recettore H2 o agli antiacidi sono idonei per l'arruolamento in questo studio
• Storia di malattia/evento cerebrovascolare significativo, inclusi ictus o emorragia intracranica, entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio
• Procedura chirurgica maggiore entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio. Nota: se un soggetto ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente da qualsiasi tossicità e/o complicanze derivanti dall'intervento prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio

• Stato sierologico dell'epatite B o C:

  • I soggetti che sono positivi per l'anticorpo centrale dell'epatite B (anti-HBc) e che sono negativi per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) dovranno avere una reazione a catena della polimerasi (PCR) negativa e devono essere disposti a sottoporsi al test PCR dell'acido desossiribonucleico (DNA) durante lo studio per essere ammissibile. Saranno esclusi coloro che sono HBsAg positivi o PCR positivi per l'epatite B
  • I soggetti che sono positivi agli anticorpi dell'epatite C dovranno avere un risultato PCR negativo per essere idonei. Saranno esclusi coloro che sono positivi alla PCR per l'epatite C
• Allattamento o gravidanza
• Vaccinazione con vaccini vivi 28 giorni prima della registrazione per lo screening dello studio
• Partecipazione concomitante ad un'altra sperimentazione clinica terapeutica