Acalabrutinib in Kombination mit Venetoclax oder Obinutuzumab zur Behandlung von therapienaiver chronischer lymphatischer Leukämie

Einschlusskriterien:

• Männer und Frauen >= 18 Jahre
• Diagnose von CLL/kleinem lymphozytischem Lymphom (SLL), die die in den CLL-Leitlinien des Internationalen Workshops (iw) 2018 festgelegten Kriterien erfüllt
• Muss behandlungsnaiv sein: Keine vorherige Chemotherapie, Immuntherapie oder zielgerichtete Therapie zur Behandlung von CLL erhalten, mit Ausnahme von palliativer lokoregionärer Strahlentherapie, Rituximab bei Autoimmunerkrankungen oder Kortikosteroiden zur Symptomkontrolle

• Die Patienten müssen die Kriterien für die Behandlung gemäß den iwCLL-Richtlinien von 2018 erfüllen, die mindestens eines der folgenden Kriterien umfassen:

  • Anzeichen von Knochenmarksversagen, manifestiert durch die Entwicklung oder Verschlechterung einer Anämie oder Thrombozytopenie (nicht auf eine autoimmunhämolytische Anämie oder Thrombozytopenie zurückzuführen)
  • Massive (>= 6 cm unter dem Rippenrand), progressive oder symptomatische Splenomegalie
  • Massive Knoten (>= 10 cm) oder progressive oder symptomatische Lymphadenopathie
  • Progressive Lymphozytose mit einer Lymphozytenverdopplungszeit von < 6 Monaten oder einem Anstieg von >= 50 % über einen Zeitraum von 2 Monaten
  • Autoimmunanämie und/oder Thrombozytopenie, die auf die Standardtherapie schlecht anspricht
  • Symptomatische oder funktionelle extranodale Beteiligung (z. Haut, Niere, Lunge, Wirbelsäule)

  • Konstitutionelle Symptome, die eines der folgenden umfassen:

    • Unbeabsichtigter Gewichtsverlust von 10 % oder mehr innerhalb von 6 Monaten
    • Erhebliche Müdigkeit
    • Fieber > 100,5 Grad Fahrenheit (F) für 2 Wochen oder länger ohne Anzeichen einer Infektion
    • Nachtschweiß >= 1 Monat ohne Anzeichen einer Infektion
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von =< 2
• Angemessenes Knochenmark unabhängig von Wachstumsfaktorunterstützung oder Infusionsunterstützung beim Screening, es sei denn, es gibt Hinweise darauf, dass die Zytopenie(n) auf eine Beteiligung des Knochenmarks durch CLL/SLL und/oder krankheitsbedingte Immunthrombozytopenie oder Anämie zurückzuführen ist. Wenn Zytopenien auf eine Erkrankung im Knochenmark zurückzuführen sind, ist jeder Grad an Zytopenien erlaubt. Patienten mit aktiver unkontrollierter Autoimmunzytopenie sind ausgeschlossen
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1000/mm^3
• Blutplättchen >= 30.000/mm^3
• Hämoglobin >= 7 g/dl
• Gesamtbilirubin = < 2,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer Gilbert-Syndrom)
• Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) = < 2,5 x ULN

• Kreatinin-Clearance >= 30 ml/min/1,73 m^2

  • Unter Verwendung der 24-Stunden-Kreatinin-Clearance oder der modifizierten Cockcroft-Gault-Gleichung
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), die sexuell aktiv sind, müssen während der Behandlung und für mindestens 2 Tage nach der letzten Acalabrutinib-Dosis, 30 Tage nach der letzten Venetoclax-Dosis und 6 Monate nach der letzten Obinutuzumab-Dosis hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden
• Bereit und in der Lage, an allen erforderlichen Bewertungen und Verfahren in diesem Studienprotokoll teilzunehmen
• Fähigkeit, den Zweck und die Risiken der Studie zu verstehen und eine unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung und Genehmigung zur Verwendung geschützter Gesundheitsinformationen bereitzustellen

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit Hochrisikoerkrankungen, wie definiert durch:

  • Vorhandensein der Deletion 17p13 bei zytogenetischer Analyse durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH)
  • Vorhandensein einer TP53-Mutation bei der Sequenzierung der nächsten Generation

  • Vorhandensein eines komplexen Karyotyps bei der zytogenetischen Untersuchung

    • Definiert als >= 3 karyotypische Anomalien
• Behandlung mit einem mäßigen oder starken CYP3A-Inhibitor oder -Induktor innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis von Acalabrutinib oder Venetoclax oder Notwendigkeit einer Behandlung mit einem starken CYP3A-Inhibitor oder -Induktor während des Zeitraums oder der Studie. Patienten, die während der Dosiseskalation von Acalabrutinib oder Venetoclax eine Behandlung mit einem moderaten CYP3A-Hemmer oder -Induktor benötigen, werden ebenfalls ausgeschlossen
• Bekannte aktive Beteiligung des Zentralnervensystems durch Lymphom oder Leukämie
• Proband mit anderen bösartigen Erkrankungen, die mit einer Lebenserwartung von < 2 Jahren verbunden sind oder die die Bewertung der Toxizität in dieser Studie verfälschen würden
• Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wie symptomatische Arrhythmien, dekompensierte Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder eine Herzerkrankung der Klasse 3 oder 4 gemäß der Definition der New York Heart Association Functional Classification. Hinweis: Probanden mit kontrolliertem Vorhofflimmern können sich für die Studie anmelden
• Ist nicht in der Lage, orale Medikamente zu schlucken oder hat eine signifikante Magen-Darm-Erkrankung, die die Aufnahme oraler Medikamente einschränken würde
• Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV)
• Probanden mit aktiven Infektionen, die eine intravenöse (IV) antibiotische/antivirale Therapie erfordern, sind bis zum Abklingen der Infektion nicht zur Teilnahme an der Studie berechtigt. Patienten mit prophylaktischen Antibiotika oder Virostatika sind akzeptabel
• Bekannte Vorgeschichte von Überempfindlichkeit oder Anaphylaxie gegenüber Studienmedikamenten, einschließlich aktiver Produkt- oder Hilfsstoffkomponenten
• Aktive Blutung oder Blutungsdiathese in der Vorgeschichte (z. B. Hämophilie oder von-Willebrand-Krankheit)
• Unkontrollierte autoimmunhämolytische Anämie (AIHA) oder idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP) ohne Bezug zur zugrunde liegenden CLL
• Patienten mit unkontrollierter Autoimmunerkrankung, die täglich > 20 mg Prednison oder Äquivalent benötigen
• Vorhandensein eines durch Endoskopie diagnostizierten Magen-Darm-Geschwürs innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening
• Benötigt oder erhält eine Antikoagulation mit Warfarin oder gleichwertigen Vitamin-K-Antagonisten
• Prothrombinzeit (PT)/International Normalized Ratio (INR) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) (ohne Lupus-Antikoagulans) > 2 x ULN
• Erfordert eine Behandlung mit Protonenpumpenhemmern (z. B. Omeprazol, Esomeprazol, Lansoprazol, Dexlansoprazol, Rabeprazol oder Pantoprazol). Hinweis: Protonen, die Protonenpumpenhemmer erhalten und auf H2-Rezeptor-Antagonisten oder Antazida umsteigen, sind für die Aufnahme in diese Studie geeignet
• Vorgeschichte einer signifikanten zerebrovaskulären Erkrankung / eines Ereignisses, einschließlich Schlaganfall oder intrakranieller Blutung, innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments. Hinweis: Wenn ein Proband einen größeren chirurgischen Eingriff hatte, muss er sich vor der ersten Dosis des Studienmedikaments angemessen von jeglicher Toxizität und/oder Komplikationen durch den Eingriff erholt haben

• Hepatitis B oder C serologischer Status:

  • Probanden, die Hepatitis-B-Core-Antikörper (Anti-HBc) positiv und Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) negativ sind, müssen eine negative Polymerase-Kettenreaktion (PCR) aufweisen und bereit sein, sich einem Desoxyribonukleinsäure (DNA)-PCR-Test zu unterziehen das Studium förderfähig. Diejenigen, die HBsAg-positiv oder Hepatitis-B-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen
  • Probanden, die positiv auf Hepatitis-C-Antikörper sind, müssen ein negatives PCR-Ergebnis haben, um teilnahmeberechtigt zu sein. Diejenigen, die Hepatitis-C-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen
• Stillen oder schwanger
• Impfung mit Lebendimpfstoffen 28 Tage vor Anmeldung zum Studienscreening
• Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen therapeutischen klinischen Studie