Acalabrutinibe em combinação com Venetoclax ou Obinutuzumabe para o tratamento de leucemia linfocítica crônica sem tratamento prévio

Critério de inclusão:

• Homens e mulheres >= 18 anos de idade
• Diagnóstico de LLC/linfoma linfocítico de pequenos (SLL) que atende aos critérios estabelecidos nas diretrizes do International Workshop (iw)CLL de 2018
• Deve ser virgem de tratamento: Não recebeu quimioterapia anterior, imunoterapia ou terapia direcionada para o tratamento de LLC, com exceção de radioterapia locorregional paliativa, rituximabe para condições autoimunes ou corticosteroides para controle de sintomas

• Os pacientes devem atender aos critérios de tratamento definidos pelas diretrizes iwCLL de 2018, que incluem pelo menos um dos seguintes critérios:

  • Evidência de insuficiência medular manifestada pelo desenvolvimento ou agravamento de anemia ou trombocitopenia (não atribuível a anemia hemolítica autoimune ou trombocitopenia)
  • Esplenomegalia maciça (>= 6 cm abaixo da margem costal), progressiva ou sintomática
  • Nódulos maciços (>= 10 cm) ou linfadenopatia progressiva ou sintomática
  • Linfocitose progressiva com tempo de duplicação de linfócitos < 6 meses ou aumento >= 50% em um período de 2 meses
  • Anemia autoimune e/ou trombocitopenia que responde mal à terapia padrão
  • Envolvimento extranodal sintomático ou funcional (p. pele, rim, pulmão, coluna)

  • Sintomas constitucionais, que incluem qualquer um dos seguintes:

    • Perda de peso não intencional de 10% ou mais em 6 meses
    • Fadiga significativa
    • Febres > 100,5 graus Fahrenheit (F) por 2 semanas ou mais sem evidência de infecção
    • Sudorese noturna >= 1 mês sem evidência de infecção
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de =< 2
• Medula óssea adequada independente do suporte de fator de crescimento ou suporte de infusão na triagem, a menos que evidências mostrem que a(s) citopenia(s) é(são) devida(s) ao envolvimento da medula por CLL/SLL e/ou trombocitopenia imune relacionada à doença ou anemia. Se as citopenias forem causadas por doença na medula óssea, qualquer grau de citopenias é permitido. Pacientes com citopenias autoimunes descontroladas ativas são excluídos
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1000/mm^3
• Plaquetas >= 30.000/mm^3
• Hemoglobina >= 7 g/dL
• Bilirrubina total =< 2,0 x limite superior do normal (LSN) (exceto síndrome de Gilbert)
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) = < 2,5 x LSN

• Depuração de creatinina >= 30 mL/min/1,73m^2

  • Usando a depuração de creatinina de 24 horas ou a equação modificada de Cockcroft-Gault
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) sexualmente ativas devem usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante o tratamento e por pelo menos 2 dias após a última dose de acalabrutinibe, 30 dias após a última dose de venetoclax e 6 meses após a última dose de obinutuzumabe
• Disposto e capaz de participar de todas as avaliações e procedimentos exigidos neste protocolo de estudo
• Capacidade de entender o propósito e os riscos do estudo e fornecer consentimento informado assinado e datado e autorização para usar informações de saúde protegidas

Critério de exclusão:

• Pacientes com doença de alto risco, conforme definido por:

  • Presença da deleção 17p13 na análise citogenética por hibridação fluorescente in situ (FISH)
  • Presença de mutação TP53 no sequenciamento de próxima geração

  • Presença de cariótipo complexo na avaliação citogenética

    • Definido como >= 3 anormalidades cariotípicas
• Tratamento com um inibidor ou indutor moderado ou forte do CYP3A dentro de 7 dias antes da primeira dose de acalabrutinibe ou venetoclax ou necessidade de tratamento com um inibidor ou indutor forte do CYP3A durante o período ou o estudo. Os pacientes que precisam de tratamento com um inibidor ou indutor moderado do CYP3A durante o escalonamento da dose de acalabrutinibe ou venetoclax também serão excluídos
• Envolvimento ativo conhecido do sistema nervoso central por linfoma ou leucemia
• Indivíduo com outras malignidades associadas a uma expectativa de vida < 2 anos ou que confundiria a avaliação de toxicidade neste estudo
• Doença cardiovascular clinicamente significativa, como arritmias sintomáticas, insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a triagem, ou qualquer doença cardíaca de Classe 3 ou 4, conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association. Nota: Indivíduos com fibrilação atrial controlada podem se inscrever no estudo
• É incapaz de engolir medicação oral ou tem doença gastrointestinal significativa que limitaria a absorção da medicação oral
• História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Indivíduos com infecções ativas que requerem terapia antibiótica/antiviral intravenosa (IV) não são elegíveis para entrar no estudo até a resolução da infecção. Indivíduos em uso de antibióticos profiláticos ou antivirais são aceitáveis
• História conhecida de hipersensibilidade ou anafilaxia ao(s) medicamento(s) do estudo, incluindo o produto ativo ou componentes do excipiente
• Sangramento ativo ou história de diátese hemorrágica (por exemplo, hemofilia ou doença de von Willebrand)
• Anemia hemolítica autoimune não controlada (AIHA) ou púrpura trombocitopênica idiopática (PTI) não relacionada à LLC subjacente
• Pacientes com doença autoimune descontrolada que requerem > 20 mg de prednisona diária ou equivalente
• Presença de úlcera gastrointestinal diagnosticada por endoscopia até 3 meses antes da triagem
• Requer ou recebe anticoagulação com varfarina ou antagonistas equivalentes da vitamina K
• Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) (na ausência de anticoagulante lúpico) > 2 x LSN
• Requer tratamento com inibidores da bomba de prótons (por exemplo, omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol ou pantoprazol). Nota: Indivíduos recebendo inibidores da bomba de prótons que mudam para antagonistas do receptor H2 ou antiácidos são elegíveis para inscrição neste estudo
• História de doença/evento cerebrovascular significativo, incluindo acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana, dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Procedimento cirúrgico de grande porte dentro de 28 dias após a primeira dose do medicamento do estudo. Nota: Se um sujeito passou por uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente de qualquer toxicidade e/ou complicações da intervenção antes da primeira dose do medicamento do estudo

• Status sorológico para hepatite B ou C:

  • Indivíduos que são positivos para o anticorpo central da hepatite B (anti-HBc) e negativos para o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) precisarão ter uma reação em cadeia da polimerase (PCR) negativa e devem estar dispostos a se submeter ao teste de PCR do ácido desoxirribonucléico (DNA) durante o estudo seja elegível. Aqueles que são positivos para HBsAg ou PCR positivos para hepatite B serão excluídos
  • Indivíduos positivos para anticorpos contra hepatite C precisarão ter um resultado de PCR negativo para serem elegíveis. Aqueles que são PCR positivo para hepatite C serão excluídos
• Amamentando ou grávida
• Vacinação com vacinas vivas 28 dias antes do registro para triagem do estudo
• Participação concomitante em outro ensaio clínico terapêutico