Acalabrutinib en combinación con venetoclax u obinutuzumab para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica sin tratamiento previo

Criterios de inclusión:

• Hombres y mujeres >= 18 años
• Diagnóstico de CLL/linfoma linfocítico pequeño (SLL) que cumple con los criterios establecidos en las pautas del Taller Internacional (iw)CLL de 2018
• No debe haber recibido tratamiento previo: no haber recibido quimioterapia, inmunoterapia o terapia dirigida previa para el tratamiento de la CLL, con la excepción de la radioterapia locorregional paliativa, rituximab para enfermedades autoinmunes o corticosteroides para el control de los síntomas.

• Los pacientes deben cumplir con los criterios de tratamiento definidos en las pautas de la iwCLL de 2018, que incluyen al menos uno de los siguientes criterios:

  • Evidencia de insuficiencia medular manifestada por el desarrollo o empeoramiento de anemia o trombocitopenia (no atribuible a anemia hemolítica autoinmune o trombocitopenia)
  • Esplenomegalia masiva (>= 6 cm por debajo del margen costal), progresiva o sintomática
  • Ganglios masivos (>= 10 cm) o linfadenopatía progresiva o sintomática
  • Linfocitosis progresiva con un tiempo de duplicación de linfocitos < 6 meses o un aumento de >= 50 % en un período de 2 meses
  • Anemia autoinmune y/o trombocitopenia que responde mal a la terapia estándar
  • Afectación extraganglionar sintomática o funcional (p. piel, riñón, pulmón, columna vertebral)

  • Síntomas constitucionales, que incluyen cualquiera de los siguientes:

    • Pérdida de peso involuntaria del 10% o más dentro de los 6 meses
    • fatiga significativa
    • Fiebre > 100.5 grados Fahrenheit (F) durante 2 semanas o más sin evidencia de infección
    • Sudores nocturnos >= 1 mes sin evidencia de infección
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de =< 2
• Médula ósea adecuada independientemente del soporte de factor de crecimiento o soporte de infusión en la selección, a menos que la evidencia muestre que la(s) citopenia(s) se debe(n) a la afectación de la médula por CLL/SLL y/o trombocitopenia inmunitaria relacionada con la enfermedad o anemia. Si las citopenias se deben a una enfermedad en la médula ósea, se permite cualquier grado de citopenias. Se excluyen los pacientes con citopenias autoinmunes activas no controladas.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1000/mm^3
• Plaquetas >= 30,000/mm^3
• Hemoglobina >= 7 g/dL
• Bilirrubina total =< 2,0 x límite superior normal (ULN) (excepto el síndrome de Gilbert)
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) =< 2,5 x LSN

• Aclaramiento de creatinina >= 30 mL/min/1.73m^2

  • Usando aclaramiento de creatinina de 24 horas o ecuación modificada de Cockcroft-Gault
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) que son sexualmente activas deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el tratamiento y durante al menos 2 días después de la última dosis de acalabrutinib, 30 días después de la última dosis de venetoclax y 6 meses después de la última dosis de obinutuzumab
• Dispuesto y capaz de participar en todas las evaluaciones y procedimientos requeridos en este protocolo de estudio
• Capacidad para comprender el propósito y los riesgos del estudio y proporcionar consentimiento informado firmado y fechado y autorización para usar información de salud protegida

Criterio de exclusión:

• Pacientes con enfermedad de alto riesgo definida por:

  • Presencia de la deleción 17p13 en el análisis citogenético por hibridación fluorescente in situ (FISH)
  • Presencia de la mutación TP53 en la secuenciación de próxima generación

  • Presencia de cariotipo complejo en la evaluación citogenética

    • Definido como >= 3 anomalías cariotípicas
• Tratamiento con un inhibidor o inductor moderado o potente de CYP3A en los 7 días anteriores a la primera dosis de acalabrutinib o venetoclax o necesidad de tratamiento con un inhibidor o inductor potente de CYP3A durante el período o el estudio. También se excluirán los pacientes que necesiten tratamiento con un inhibidor o inductor moderado de CYP3A durante el aumento de dosis de acalabrutinib o venetoclax.
• Compromiso activo conocido del sistema nervioso central por linfoma o leucemia
• Sujeto con otras neoplasias malignas que están asociadas con una expectativa de vida de < 2 años o que confundirían la evaluación de toxicidad en este estudio
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como arritmias sintomáticas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la selección, o cualquier enfermedad cardíaca de Clase 3 o 4 según lo definido por la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York. Nota: Los sujetos con fibrilación auricular controlada pueden inscribirse en el estudio
• No puede tragar medicamentos orales o tiene una enfermedad gastrointestinal significativa que limitaría la absorción de medicamentos orales.
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Los sujetos con infecciones activas que requieren terapia antibiótica/antiviral por vía intravenosa (IV) no son elegibles para participar en el estudio hasta que se resuelva la infección. Los sujetos que toman antibióticos profilácticos o antivirales son aceptables
• Antecedentes conocidos de hipersensibilidad o anafilaxia a los fármacos del estudio, incluido el producto activo o los componentes del excipiente.
• Sangrado activo o antecedentes de diátesis hemorrágica (p. ej., hemofilia o enfermedad de von Willebrand)
• Anemia hemolítica autoinmune no controlada (AIHA) o púrpura trombocitopénica idiopática (ITP) no relacionada con CLL subyacente
• Pacientes con enfermedad autoinmune no controlada que requieren > 20 mg de prednisona diaria o equivalente
• Presencia de una úlcera gastrointestinal diagnosticada por endoscopia dentro de los 3 meses anteriores a la selección
• Requiere o recibe anticoagulación con warfarina o antagonistas de la vitamina K equivalentes
• Tiempo de protrombina (PT)/índice internacional normalizado (INR) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) (en ausencia de anticoagulante lúpico) > 2 x LSN
• Requiere tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (p. ej., omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol o pantoprazol). Nota: Los sujetos que reciben inhibidores de la bomba de protones que cambian a antagonistas del receptor H2 o antiácidos son elegibles para participar en este estudio
• Historial de enfermedad/evento cerebrovascular significativo, incluido accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal, dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Procedimiento de cirugía mayor dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Nota: si un sujeto se sometió a una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de cualquier toxicidad y/o complicación de la intervención antes de la primera dosis del fármaco del estudio.

• Estado serológico de hepatitis B o C:

  • Los sujetos que sean positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B (anti-HBc) y que sean negativos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) deberán tener una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) negativa y deben estar dispuestos a someterse a la prueba de PCR de ácido desoxirribonucleico (ADN) durante el estudio para ser elegible. Quedarán excluidos aquellos que sean HBsAg positivo o hepatitis B PCR positivo
  • Los sujetos con anticuerpos contra la hepatitis C positivos deberán tener un resultado de PCR negativo para ser elegibles. Quedarán excluidos aquellos que sean PCR positivos para hepatitis C.
• amamantando o embarazada
• Vacunación con vacunas vivas 28 días antes del registro para la selección del estudio
• Participación simultánea en otro ensayo clínico terapéutico