Acalabrutinib i kombinasjon med Venetoclax eller Obinutuzumab for behandling av behandlingsnaiv kronisk lymfatisk leukemi

Inklusjonskriterier:

• Menn og kvinner >= 18 år
• Diagnostisering av KLL/små lymfatiske lymfomer (SLL) som oppfyller kriteriene fastsatt i 2018 International Workshop (iw) CLL-retningslinjer
• Må være behandlingsnaiv: Ikke mottatt tidligere kjemoterapi, immunterapi eller målrettet terapi for behandling av KLL, med unntak av palliativ lokoregional strålebehandling, rituximab for autoimmune tilstander eller kortikosteroider for symptomkontroll

• Pasienter må oppfylle kriterier for behandling som definert av 2018 iwCLL-retningslinjer som inkluderer minst ett av følgende kriterier:

  • Bevis på margsvikt som manifestert ved utvikling eller forverring av anemi eller trombocytopeni (ikke tilskrives autoimmun hemolytisk anemi eller trombocytopeni)
  • Massiv (>= 6 cm under costal margin), progressiv eller symptomatisk splenomegali
  • Massive noder (>= 10 cm) eller progressiv eller symptomatisk lymfadenopati
  • Progressiv lymfocytose med en lymfocyttdoblingstid < 6 måneder eller en økning på >= 50 % over en 2 måneders periode
  • Autoimmun anemi og/eller trombocytopeni som reagerer dårlig på standardbehandling
  • Symptomatisk eller funksjonell ekstranodal involvering (f.eks. hud, nyre, lunge, ryggrad)

  • Konstitusjonelle symptomer, som inkluderer noen av følgende:

    • Utilsiktet vekttap på 10 % eller mer innen 6 måneder
    • Betydelig tretthet
    • Feber > 100,5 grader Fahrenheit (F) i 2 uker eller mer uten tegn på infeksjon
    • Nattesvette >= 1 måned uten tegn på infeksjon
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på =< 2
• Tilstrekkelig benmarg uavhengig av vekstfaktorstøtte eller infusjonsstøtte ved screening med mindre bevis viser at cytopenien(e) skyldes marginvolvering av CLL/SLL og/eller sykdomsrelatert immuntrombocytopeni, eller anemi. Hvis cytopenier skyldes sykdom i benmargen er enhver grad av cytopenier tillatt. Pasienter med aktive ukontrollerte autoimmune cytopenier er ekskludert
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1000/mm^3
• Blodplater >= 30 000/mm^3
• Hemoglobin >= 7 g/dL
• Total bilirubin =< 2,0 x øvre normalgrense (ULN) (unntatt Gilberts syndrom)
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN

• Kreatininclearance >= 30 ml/min/1,73m^2

  • Bruk av 24-timers kreatininklaring eller modifisert Cockcroft-Gault-ligning
• Kvinner i fertil alder (WOCBP) som er seksuelt aktive må bruke svært effektive prevensjonsmetoder under behandlingen og i minst 2 dager etter siste acalabrutinib-dose, 30 dager etter siste venetoclax-dose og 6 måneder etter siste obinutuzumab-dose
• Villig og i stand til å delta i alle nødvendige evalueringer og prosedyrer i denne studieprotokollen
• Evne til å forstå formålet med og risikoene ved studien og gi signert og datert informert samtykke og autorisasjon til å bruke beskyttet helseinformasjon

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med høyrisikosykdom som definert av:

  • Tilstedeværelse av delesjon 17p13 på cytogenetisk analyse ved fluorescerende in situ hybridisering (FISH)
  • Tilstedeværelse av TP53-mutasjon på neste generasjons sekvensering

  • Tilstedeværelse av kompleks karyotype ved cytogenetisk evaluering

    • Definert som >= 3 karyotypiske abnormiteter
• Behandling med en moderat eller sterk CYP3A-hemmer eller -induktor innen 7 dager før første dose av acalabrutinib eller venetoclax eller behov for behandling med en sterk CYP3A-hemmer eller -induktor i løpet av perioden eller studien. Pasienter som har behov for behandling med en moderat CYP3A-hemmer eller induktor under doseeskalering av acalabrutinib eller venetoclax vil også bli ekskludert
• Kjent aktiv involvering av sentralnervesystemet ved lymfom eller leukemi
• Person med andre ondartede sykdommer som er assosiert med en forventet levealder på < 2 år eller som vil forvirre vurderingen av toksisitet i denne studien
• Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom som symptomatiske arytmier, kongestiv hjertesvikt eller hjerteinfarkt innen 6 måneder etter screening, eller enhver klasse 3 eller 4 hjertesykdom som definert av New York Heart Association Functional Classification. Merk: Forsøkspersoner med kontrollert atrieflimmer kan melde seg på studien
• Er ikke i stand til å svelge oral medisin, eller har betydelig gastrointestinal sykdom som vil begrense absorpsjon av oral medisin
• Kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV)
• Personer med aktive infeksjoner som krever intravenøs (IV) antibiotika/antiviral terapi er ikke kvalifisert for å delta i studien før infeksjonen er løst. Personer på profylaktisk antibiotika eller antivirale midler er akseptable
• Kjent historie med overfølsomhet eller anafylaksi for å studere legemiddel(er) inkludert aktive produkt eller hjelpestoffkomponenter
• Aktiv blødning eller historie med blødende diatese (f.eks. hemofili eller von Willebrands sykdom)
• Ukontrollert autoimmun hemolytisk anemi (AIHA) eller idiopatisk trombocytopenisk purpura (ITP) som ikke er relatert til underliggende KLL
• Pasienter med ukontrollert autoimmun sykdom som krever > 20 mg daglig prednison eller tilsvarende
• Tilstedeværelse av et gastrointestinalt sår diagnostisert ved endoskopi innen 3 måneder før screening
• Krever eller mottar antikoagulasjon med warfarin eller tilsvarende vitamin K-antagonister
• Protrombintid (PT)/internasjonalt normalisert forhold (INR) eller aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) (i fravær av lupus antikoagulant) > 2 x ULN
• Krever behandling med protonpumpehemmere (f.eks. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol eller pantoprazol). Merk: Forsøkspersoner som mottar protonpumpehemmere som bytter til H2-reseptorantagonister eller syrenøytraliserende midler, er kvalifisert for registrering i denne studien
• Anamnese med betydelig cerebrovaskulær sykdom/hendelse, inkludert slag eller intrakraniell blødning, innen 6 måneder før den første dosen av studiemedikamentet
• Større kirurgisk prosedyre innen 28 dager etter første dose av studiemedikamentet. Merk: Hvis en forsøksperson gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra eventuell toksisitet og/eller komplikasjoner fra intervensjonen før den første dosen av studiemedikamentet

• Hepatitt B eller C serologisk status:

  • Personer som er hepatitt B kjerneantistoff (anti-HBc) positive og som er hepatitt B overflateantigen (HBsAg) negative, må ha en negativ polymerasekjedereaksjon (PCR) og må være villige til å gjennomgå deoksyribonukleinsyre (DNA) PCR-testing under studiet for å være kvalifisert. De som er HBsAg-positive eller hepatitt B PCR-positive vil bli ekskludert
  • Forsøkspersoner som er positive for hepatitt C-antistoff, må ha et negativt PCR-resultat for å være kvalifisert. De som er hepatitt C PCR positive vil bli ekskludert
• Ammende eller gravid
• Vaksinasjon med levende vaksiner 28 dager før registrering for studiescreening
• Samtidig deltakelse i en annen terapeutisk klinisk studie