Tarmmikrobiota i udviklingen af ​​alfa-synukleinopatier

Alfa-synukleinopati er en hovedgruppe af neurodegenerative sygdomme, der omfatter Parkinsons sygdom og demens af Lewy-legemer. De er kendt for at have en lang præklinisk udvikling, og prodromale markører, der indikerer begyndelsen af ​​den tidlige fase af den neurodegenerative proces, er til stede undervejs. Blandt markørerne repræsenterer idiopatisk REM-søvn-adfærdsforstyrrelse (iRBD), en særskilt form for parasomni karakteriseret ved tilstedeværelsen af ​​drømme-enactment-adfærd og REM-søvn uden atoni, en særlig høj konverteringssandsynlighed, der gør det til en de facto forløber for kliniske sygdomme ( 14 års konverteringsrate >95 %). Således tjener RBD som en eksklusiv mulighed for os til at studere den tidlige progression af α-synucleinpatier og et vindue for tidlig neurobeskyttende intervention.

I forbindelse med α-synukleinopatiske neurodegenerative sygdomme er der fundet høj forekomst af gastrointestinal dysfunktion og tilstedeværelsen af ​​alfa-synukleinaggregater i det enteriske nervesystem i det tidlige sygdomsstadium. Disse tidlige fund var indlejret i en indflydelsesrig Braaks hypotese om, at processen med neurodegeneration kan startes af 'ukendt patogen' fra tarmen og spredes til centralnervesystemet via vagusnerven på en kaudal-rostral måde (medulla->pon->midt/ forhjerne-> cortex). Humane data viste, at sammensætningen af ​​mikrobiom hos patienter med Parkinsons sygdom er forskellig fra kontrol. Den relative overflod af visse mikrobioter, såsom Enterobacteriaceae, har vist sig at være forbundet med sværhedsgraden af ​​motoriske symptomer hos patienter med Parkinsons sygdom. Det er en hypotese, at mikrobiota dysbiose resulterer i et pro-inflammatorisk tarmmiljø, som igen skaber overdreven oxidativ stress og udløser alfa-synuclein fejlfoldningskaskade. Mens tilgængelig evidens tyder på, at tarm-hjerne-hypotesen potentielt spiller en rolle i sygdomsprocessen af ​​α-synukleinopatier, vil den nøjagtige detalje af mikrobiota-involvering kræve yderligere undersøgelse. Nøglespørgsmålet om, hvorvidt mikrobiota dysbiose er drivende eller drevet af processen med neurodegeneration, skal besvares af prospektive empiriske undersøgelser, der undersøger det langsgående forløb af neurodegeneration fra tidligt til sent stadium, og at relatere et sådant forløb med den tilsvarende dynamiske profil af neurodegeneration. forsøgspersonernes sammensætning af tarmmikrobiota. De fleste af de tilgængelige undersøgelser om dette emne var tværsnitsundersøgelser, der var baseret på patienter med Parkinsons sygdom, det terminale stadium af den neurodegenerative proces. Der har kun været to undersøgelser, der inkluderer RBD-patienter, hvilket tyder på, at en vis ændring af mikrobiota allerede sker i RBD-stadiet, men antallet af RBD-individer var lille (n = 21 og 26), og der var ingen opfølgningsdata (10, 11). Der er med andre ord ingen undersøgelse, der kan besvare et sådant spørgsmål i øjeblikket. Denne bemærkelsesværdige kløft i litteraturen afspejler sandsynligvis to store forhindringer, forskere ville stå over for i planlægningen af ​​en sådan undersøgelse: vanskelighederne med at identificere og rekruttere forsøgspersoner med tidlige stadier af α-synukleinopatier og behovet for tilstrækkelig opfølgningsperiode til at udfolde neurodegenerationsprocessen. I denne henseende undersøgte efterforskerne tarmmikrobiotasammensætningen i vores etablerede kohorte af RBD- og RBD-familien. Foreløbige fund indikerede, at tarmdysbiose allerede er forekommet ved eller sandsynligvis før starten af ​​RBD, på et endnu tidligere stadium af synukleinopati (dvs. højrisikoslægtninge til RBD). For eksempel blev konsekvent overflod af Ruminococcaceae UCG-002 fundet hos RBD-slægtninge, patienter med RBD og tidlig PD, sammenlignet med kontroller.

I denne undersøgelse vil efterforskerne udføre 3-års opfølgning af kliniske vurderinger og måling af tarmmikrobiota. Efterforskerne sigter mod at korrelere baseline egenskaber i tarmmikrobiota og progressionen af ​​neurodegeneration, f.eks. opståede autonome dysfunktioner, fænokonvertering, i den etablerede kohorte af patienter med tidlig Parkinsons sygdom, idiopatisk RBD, førstegradsslægtninge (FDR'er) til patienter med iRBD og raske kontroller. Desuden vil efterforskeren undersøge sammenhænge mellem langsigtede tarmmikrobiotaændringer og progression af neurodegenerative biomarkører og sammenligne de langsigtede ændringer af tarmmikrobiota mellem kontroller og forskellige tidlige stadier af α-synukleinopatier.