Microbiota intestinale nella progressione delle alfa-sinucleinopatie

L'alfa-sinucleinopatia è un importante gruppo di malattie neurodegenerative che includono il morbo di Parkinson e la demenza a corpi di Lewy. Sono noti per avere un lungo sviluppo preclinico e marcatori prodromici che indicano l'inizio della fase iniziale del processo neurodegenerativo presente lungo il percorso. Tra i marcatori, il disturbo comportamentale del sonno REM idiopatico (iRBD), una forma distinta di parasonnia caratterizzata dalla presenza di comportamento di rappresentazione del sogno e il sonno REM senza atonia, rappresentano una probabilità di conversione particolarmente elevata che lo rende un precursore di fatto delle malattie cliniche. Tasso di conversione a 14 anni >95%). Pertanto, RBD ci offre un'opportunità esclusiva per studiare la progressione iniziale delle α-sinucleinpatie e una finestra per un intervento neuroprotettivo precoce.

Nel contesto delle malattie neurodegenerative α-sinucleinopatiche, è stata riscontrata un'elevata prevalenza di disfunzione gastrointestinale e la presenza di aggregati di alfa-sinucleina nel sistema nervoso enterico nella fase iniziale della malattia. Queste prime scoperte erano integrate nell'ipotesi di un influente Braak secondo cui il processo di neurodegenerazione può essere avviato da un "agente patogeno sconosciuto" dall'intestino e diffuso al sistema nervoso centrale attraverso il nervo vago in modo caudale-rostrale (midollare->ponte->medio/ prosencefalo->corteccia). I dati sull'uomo hanno mostrato che la composizione del microbioma nel paziente con malattia di Parkinson è diversa dal controllo. È stato dimostrato che l'abbondanza relativa di alcuni microbioti, come le Enterobacteriaceae, è associata alla gravità dei sintomi motori nei pazienti con malattia di Parkinson. Si ipotizza che la disbiosi del microbiota provochi un ambiente intestinale pro-infiammatorio, che a sua volta crea un eccessivo stress ossidativo e innesca la cascata di ripiegamento errato dell'alfa-sinucleina. Mentre le prove disponibili suggeriscono che l'ipotesi intestino-cervello gioca potenzialmente un ruolo nel processo patologico delle α-sinucleinopatie, il dettaglio esatto del coinvolgimento del microbiota richiederà un ulteriore esame. La domanda chiave se la disbiosi del microbiota stia guidando o sia guidata dal processo di neurodegenerazione, deve essere risolta da studi empirici prospettici che esaminino il corso longitudinale della neurodegenerazione dallo stadio iniziale a quello avanzato e mettere in relazione tale corso con il corrispondente profilo dinamico di la composizione del microbiota intestinale dei soggetti. La maggior parte degli studi disponibili su questo argomento erano studi trasversali basati su pazienti con malattia di Parkinson, lo stadio terminale del processo neurodegenerativo. Ci sono stati solo due studi che includono pazienti con RBD, suggerendo che alcune alterazioni del microbiota si verificano già nello stadio RBD, ma il numero di soggetti con RBD inclusi era piccolo (n = 21 e 26) e non c'erano dati di follow-up (10, 11). In altre parole, al momento non esiste uno studio che possa rispondere a tale domanda. Questa notevole lacuna nella letteratura probabilmente riflette due principali ostacoli che i ricercatori dovrebbero affrontare nella pianificazione di tale studio: le difficoltà nell'identificare e reclutare soggetti con α-sinucleinopatie allo stadio iniziale e la necessità di un periodo di follow-up sufficiente per dispiegare il processo di neurodegenerazione. A questo proposito, i ricercatori hanno studiato la composizione del microbiota intestinale nella nostra coorte stabilita di RBD e famiglia RBD. La scoperta preliminare ha indicato che la disbiosi intestinale si è già verificata o probabilmente prima dell'insorgenza di RBD, in una fase ancora precedente della sinucleinopatia (cioè, parenti ad alto rischio di RBD). Ad esempio, una consistente sovrabbondanza di Ruminococcaceae UCG-002 è stata riscontrata nei parenti RBD, pazienti con RBD e PD precoce, rispetto ai controlli.

In questo studio, i ricercatori eseguiranno un follow-up di 3 anni di valutazioni cliniche e misurazione del microbiota intestinale. I ricercatori mirano a correlare le caratteristiche del microbiota intestinale al basale e la progressione della neurodegenerazione, ad esempio, disfunzioni autonomiche emerse, fenoconversione, nella coorte stabilita di pazienti con malattia di Parkinson in fase iniziale, RBD idiopatico, parenti di primo grado (FDR) di pazienti con iRBD e sani controlli. Inoltre, il ricercatore esaminerà le associazioni tra i cambiamenti del microbiota intestinale a lungo termine e la progressione dei biomarcatori neurodegenerativi e confronterà i cambiamenti a lungo termine del microbiota intestinale tra i controlli e le diverse fasi iniziali delle α-sinucleinopatie.