Microbiota intestinal na progressão de alfa-sinucleinopatias

A alfa-sinucleinopatia é um grupo importante de doenças neurodegenerativas que incluem a doença de Parkinson e a demência de corpos de Lewy. Eles são conhecidos por terem um longo desenvolvimento pré-clínico, e marcadores prodrômicos que indicam o início da fase inicial do processo neurodegenerativo presentes ao longo do caminho. Entre os marcadores, o distúrbio comportamental do sono REM idiopático (iRBD), uma forma distinta de parassonia caracterizada pela presença de comportamento de encenação de sonhos e sono REM sem atonia, representa uma probabilidade de conversão particularmente alta que o torna um precursor de fato de doenças clínicas. 14 anos taxa de conversão >95%). Assim, RBD serve como uma oportunidade exclusiva para estudarmos a progressão em estágio inicial de α-sinucleinpatias e uma janela para intervenção neuroprotetora precoce.

No contexto das doenças neurodegenerativas α-sinucleinopáticas, foi encontrada alta prevalência de disfunção gastrointestinal e presença de agregados de alfa-sinucleína no sistema nervoso entérico na fase inicial da doença. Essas descobertas iniciais foram incorporadas a uma influente hipótese de Braak de que o processo de neurodegeneração pode ser iniciado por um "patógeno desconhecido" do intestino e se espalhar para o sistema nervoso central via nervo vago de maneira caudal-rostral (medula->ponte->meio/ prosencéfalo->córtex). Dados humanos mostraram que a composição do microbioma em pacientes com doença de Parkinson é diferente do controle. A abundância relativa de certas microbiotas, como Enterobacteriaceae, demonstrou estar associada à gravidade dos sintomas motores em pacientes com doença de Parkinson. Supõe-se que a disbiose da microbiota resulta em um ambiente intestinal pró-inflamatório, que por sua vez cria estresse oxidativo excessivo e desencadeia a cascata de dobramento incorreto da alfa-sinucleína. Embora as evidências disponíveis sugiram que a hipótese do intestino-cérebro potencialmente desempenha um papel no processo da doença de α-sinucleinopatias, o detalhe exato do envolvimento da microbiota precisará de um exame mais aprofundado. A questão-chave de saber se a disbiose da microbiota está conduzindo ou sendo impulsionada pelo processo de neurodegeneração precisa ser respondida por estudos empíricos prospectivos que examinam o curso longitudinal da neurodegeneração do estágio inicial ao tardio e relacionam esse curso com o perfil dinâmico correspondente de a composição da microbiota intestinal dos indivíduos. A maioria dos estudos disponíveis sobre o assunto são estudos transversais que se baseiam em pacientes com doença de Parkinson, estágio terminal do processo neurodegenerativo. Houve apenas dois estudos que incluíram pacientes com RBD, sugerindo que alguma alteração da microbiota já ocorre no estágio de RBD, mas o número de indivíduos com RBD incluídos foi pequeno (n = 21 e 26) e não houve dados de acompanhamento (10, 11). Em outras palavras, não há nenhum estudo que possa responder a tal pergunta no momento. Essa notável lacuna na literatura provavelmente reflete dois grandes obstáculos que os pesquisadores enfrentariam no planejamento desse estudo: as dificuldades em identificar e recrutar indivíduos com α-sinucleinopatias em estágio inicial e a necessidade de um período de acompanhamento suficiente para desdobrar o processo de neurodegeneração. A este respeito, os investigadores investigaram a composição da microbiota intestinal em nossa coorte estabelecida de RBD e família RBD. Achados preliminares indicaram que a disbiose intestinal já ocorreu ou provavelmente antes do início da RBD, em um estágio ainda mais precoce da sinucleinopatia (ou seja, parentes de alto risco da RBD). Por exemplo, superabundância consistente de Ruminococcaceae UCG-002 foi encontrada em parentes RBD, paciente com RBD e DP precoce, em comparação com controles.

Neste estudo, os investigadores realizarão um acompanhamento de 3 anos de avaliações clínicas e medição da microbiota intestinal. Os investigadores pretendem correlacionar as características basais da microbiota intestinal e a progressão da neurodegeneração, por exemplo, disfunções autonômicas emergentes, fenoconversão, na coorte estabelecida de pacientes com doença de Parkinson inicial, RBD idiopática, parentes de primeiro grau (FDRs) de pacientes com iRBD e saudáveis controles. Além disso, o investigador examinará as associações entre as alterações da microbiota intestinal a longo prazo e a progressão de biomarcadores neurodegenerativos e comparará as alterações da microbiota intestinal a longo prazo entre controles e diferentes estágios iniciais de α-sinucleinopatias.