Effekten af ​​Vericiguat på perifer vaskulær funktion, patientens helbredsstatus og inflammation

Forekomsten af ​​hjertesvigt (HF) fortsætter med at stige sammen med dens associerede sygelighed, dødelighed og omkostninger. Nye terapeutiske muligheder er blevet foreslået for at imødekomme behovene hos især de patienter, der forbliver symptomatiske på trods af optimal medicinsk terapi. En række faktorer fører til vedvarende symptomer hos patienter med kronisk hjertesvigt (HF), herunder vedvarende abnormiteter i myokardiefunktion, neurohormonal dysregulering og i det perifere vaskulære system.

Fase 3 VICTORIA-studiet undersøgte effektiviteten af ​​Vericiguat, en ny oral opløselig guanylatcyclase (sGC) stimulator hos patienter med HF og reduceret ejektionsfraktion (HFrEF). Vericiguat forbedrer den cykliske guanosinmonophosphat (GMP)-vej ved direkte at stimulere opløselig guanylatcyclase uafhængig af nitrogenoxid (NO). VICTORIA-studiet viste, at patienter, der fik Vericiguat 2,5 mg én gang dagligt optitreret til 10 mg dagligt, havde en lavere forekomst af det primære endepunkt for kardiovaskulær død eller første HF-indlæggelse sammenlignet med placebo 1.

Bestemmelse af den nøjagtige mekanisme eller det respektive bidrag fra forskellige mekanismer, hvorigennem Vericiguat forbedrer resultaterne i HFrEF, kan give mulighed for bedre at skræddersy brugen til individuelle patienter. De foreløbige resultater af et ekkokardiografi-substudie indikerer, at der ikke var nogen signifikant forskel i ændringen af ​​venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) mellem baseline og studieslut blandt patienter, der blev tildelt det aktive lægemiddel versus placebo. Vi antager, at de gavnlige virkninger af Vericiguat i HF muligvis ikke er forbundet med forbedring af myokardiekontraktilitet, men snarere til virkningerne af sGC-stimulering på den perifere vaskulatur. Dette blev ikke testet direkte i VICTORIA.

Undersøgelser fra vores gruppe 2, 3 og andre 4, 5 har kollektivt identificeret en markant reduktion i vaskulær funktion, bestemt ved flow-medieret vasodilatation (FMD) test, hos patienter med HFrEF på trods af optimeret farmakoterapi, hvilket tyder på en pervasiv, sygdomsrelateret reduktion af endotel sundhed. Endothelial dysfunktion er karakteriseret ved INGEN dysregulering, inflammation og oxidativt stress. Disse faktorer forringer det vaskulære endotels kapacitet til at udføre dets talrige funktioner, herunder regulering af vaskulær tonus og inflammatoriske processer. Det er vigtigt, at endoteldysfunktion også er forbundet med nedsat livskvalitet 6 og nedsat fysisk kapacitet 7, 8 hos patienter med HFrEF. Disse undersøgelser tyder på, at konsekvenserne af vaskulær dysfunktion er vidtrækkende og understøtter konceptet om, at interventioner rettet mod den perifere vaskulatur for at inducere systemiske effekter kan vise sig gavnlige ved hjertekarsygdomme. Dette er særligt relevant i betragtning af det kendte forhold mellem endoteldysfunktion og dødelighedsrisiko hos patienter med HFrEF 9, 10. Forbedring af perifer vaskulær funktion hos patienter med HFrEF ville igen føre til forbedret fysisk kapacitet og sundhedsrelateret livskvalitet (hrQOL).

Prækliniske undersøgelser viser, at sGC-stimulering positivt påvirker perifer vaskulær funktion. I en rottemodel af HF normaliserede behandling med Ataciguat endotelfunktionen, forbedrede følsomheden over for NO og reducerede blodpladeaktivering 11. Imidlertid er virkningen af ​​Vericiguat på vaskulær sundhed ikke blevet evalueret i human HF. En nylig undersøgelse undersøgte også effekten af ​​Vericiguat på inflammation og oxidativt stress i HF 12. Efter 12 ugers Vericiguat-behandling faldt højsensitivitets-CRP (hsCRP) signifikant, og sandsynligheden for, at hsCRP-værdien var ≤3,0 mg/L ved afslutningen af ​​undersøgelsen, var højere hos patienter behandlet med Vericiguat sammenlignet med placebo. Selvom virkningen af ​​Vericiguat på opstrøms, inflammatoriske cytokiner såsom IL-1β og IL-18 ikke er blevet bestemt, er der stærke beviser, der understøtter forhøjelse af disse biomarkører, der afspejler NRLP3-inflammasomaktivering hos patienter med HFrEF13, 14. I betragtning af den nylige succes i kliniske forsøg rettet mod inflammasomet ved hjertesvigt 15 og nylige beviser for effektiviteten af ​​sGC-stimulering til at mindske NLRP3-inflammasomaktivitet i andre organsystemer 16, er der et stærkt rationale for forventningen om, at Vericiguat kan have en positiv indvirkning på både opstrøms (IL) -1β, IL-18, TNF-α og IL-6) og nedstrøms (hsCRP) inflammatoriske biomarkører. Det er vigtigt, at en omvendt korrelation mellem biomarkører for inflammation og endotelfunktion er blevet observeret i andre patientgrupper 13, hvilket understøtter konceptet om, at Vericiguat-behandling kan resultere i større forbedringer i vaskulær funktion hos de personer, der oplever de største reduktioner i vaskulær inflammation.