Vericiguatin vaikutus ääreisverisuonten toimintaan, potilaan terveydentilaan ja tulehdukseen

Sydämen vajaatoiminnan (HF) ilmaantuvuus lisääntyy edelleen, samoin kuin siihen liittyvä sairastuvuus, kuolleisuus ja kustannukset. Uusia hoitovaihtoehtoja on ehdotettu vastaamaan erityisesti niiden potilaiden tarpeisiin, jotka pysyvät oireettomana optimaalisesta lääkehoidosta huolimatta. Useat tekijät johtavat jatkuviin oireisiin potilailla, joilla on krooninen sydämen vajaatoiminta (HF), mukaan lukien jatkuvat poikkeavuudet sydänlihaksen toiminnassa, neurohormonaalinen säätelyhäiriö ja perifeerinen verisuonijärjestelmä.

Kolmannen vaiheen VICTORIA-tutkimuksessa tutkittiin Vericiguatin, uuden oraalisen liukoisen guanylaattisyklaasi (sGC) stimulaattorin tehokkuutta potilailla, joilla oli HF ja alentunut ejektiofraktio (HFrEF). Vericiguat tehostaa syklisen guanosiinimonofosfaatin (GMP) reittiä stimuloimalla suoraan liukoista guanylaattisyklaasia typpioksidista (NO) riippumatta. VICTORIA-tutkimus osoitti, että potilailla, jotka saivat Vericiguat 2,5 mg kerran vuorokaudessa titrattuina 10 mg:aan päivässä, oli pienempi sydän- ja verisuoniperäisen kuoleman tai ensimmäisen sydämen vajaatoiminnan sairaalahoidon ensisijainen päätetapahtuma verrattuna lumelääkettä 1 saaneisiin.

Tarkan mekanismin tai erilaisten mekanismien vaikutuksen määrittäminen, jonka avulla Vericiguat parantaa HFrEF:n tuloksia, voi mahdollistaa sen käytön paremmin räätälöimisen yksittäisille potilaille. Kaikukardiografia-alatutkimuksen alustavat tulokset osoittavat, että vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) muutoksessa ei ollut merkittävää eroa lähtötilanteen ja tutkimuksen lopussa potilailla, jotka saivat aktiivisen lääkkeen vs. lumelääkkeeseen. Oletamme, että Vericiguatin hyödylliset vaikutukset HF:ssä eivät välttämättä liity sydänlihaksen supistumiskyvyn paranemiseen, vaan pikemminkin sGC-stimulaation vaikutuksiin ääreisverisuonistoon. Tätä ei testattu suoraan VICTORIAssa.

Ryhmämme 2, 3 ja muiden 4, 5 tutkimukset ovat yhdessä tunnistaneet huomattavan verisuonten toiminnan heikkenemisen, mikä on määritetty virtausvälitteisellä vasodilataatiotestillä (FMD) potilailla, joilla on HFrEF optimoidusta farmakoterapiasta huolimatta, mikä viittaa yleiseen, sairauteen liittyvään. endoteelin terveyden heikkeneminen. Endoteelin toimintahäiriölle on tunnusomaista NO-säätelyhäiriö, tulehdus ja oksidatiivinen stressi. Nämä tekijät heikentävät verisuonten endoteelin kykyä suorittaa lukuisia toimintojaan, mukaan lukien verisuonten sävyn säätely ja tulehdusprosessit. Tärkeää on, että endoteelin toimintahäiriö liittyy myös heikentyneeseen elämänlaatuun 6 ja alentuneeseen fyysiseen kapasiteettiin 7, 8 potilailla, joilla on HFrEF. Nämä tutkimukset viittaavat siihen, että verisuonten toimintahäiriöiden seuraukset ovat kauaskantoisia ja tukevat käsitystä, että perifeeriseen verisuoniin kohdistuvat interventiot systeemisten vaikutusten aikaansaamiseksi voivat osoittautua hyödyllisiksi sydän- ja verisuonisairauksissa. Tämä on erityisen tärkeää, kun otetaan huomioon tunnettu suhde endoteelin toimintahäiriön ja kuolleisuusriskin välillä potilailla, joilla on HFrEF 9, 10. Perifeeristen verisuonten toiminnan paraneminen potilailla, joilla on HFrEF, johtaisi puolestaan ​​fyysisen kapasiteetin ja terveyteen liittyvän elämänlaadun (hrQOL) paranemiseen.

Prekliiniset tutkimukset osoittavat, että sGC-stimulaatio vaikuttaa suotuisasti perifeeristen verisuonten toimintaan. Rotalla tehdyssä HF-mallissa Ataciguat-hoito normalisoi endoteelin toimintaa, paransi herkkyyttä NO:lle ja vähensi verihiutaleiden aktivaatiota 11. Vericiguatin vaikutusta verisuoniterveyteen ei kuitenkaan ole arvioitu ihmisen HF:ssä. Tuoreessa tutkimuksessa tutkittiin myös Vericiguatin vaikutusta tulehdukseen ja oksidatiiviseen stressiin HF 12:ssa. 12 viikon Vericiguat-hoidon jälkeen korkean herkkyyden CRP (hsCRP) laski merkittävästi, ja todennäköisyys, että hsCRP-arvo oli ≤3,0 mg/l tutkimuksen lopussa, oli suurempi Vericiguatilla hoidetuilla potilailla kuin lumelääkettä saaneilla. Vaikka Vericiguatin vaikutusta ylävirran tulehdussytokiineihin, kuten IL-1β ja IL-18, ei ole määritetty, on olemassa vahvaa näyttöä näiden biomarkkerien noususta, jotka heijastavat NRLP3:n tulehduksellista aktivaatiota potilailla, joilla on HFrEF13, 14. Kun otetaan huomioon viimeaikainen menestys kliinisissä tutkimuksissa, jotka kohdistuivat sydämen vajaatoiminnan tulehduskipuihin 15 ja viimeaikaiset todisteet sGC-stimulaation tehokkuudesta lieventää NLRP3:n tulehduksellista aktiivisuutta muissa elinjärjestelmissä 16, on vahvat perusteet olettaa, että Vericiguat voi vaikuttaa suotuisasti sekä ylävirtaan (IL). -1β, IL-18, TNF-a ja IL-6) ja alavirran (hsCRP) tulehdusbiomarkkerit. Tärkeää on, että käänteinen korrelaatio tulehduksen ja endoteelin toiminnan välillä on havaittu muissa potilasryhmissä 13, mikä tukee käsitystä, että Vericiguat-hoito voi parantaa verisuonten toimintaa niillä henkilöillä, jotka kokevat eniten verisuonitulehduksen vähenemisen.