L'effetto di Vericiguat sulla funzione vascolare periferica, sullo stato di salute del paziente e sull'infiammazione

L'incidenza dell'insufficienza cardiaca (HF) continua ad aumentare, insieme alla morbilità, alla mortalità e al costo ad essa associati. Sono state proposte nuove opzioni terapeutiche per affrontare le esigenze soprattutto dei pazienti che rimangono sintomatici nonostante una terapia medica ottimale. Numerosi fattori portano a sintomi persistenti nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica (HF), comprese anomalie persistenti nella funzione miocardica, disregolazione neuro-ormonale e del sistema vascolare periferico.

Lo studio di fase 3 VICTORIA ha esaminato l'efficacia di Vericiguat, un nuovo stimolatore orale della guanilato ciclasi (sGC) solubile in pazienti con scompenso cardiaco e frazione di eiezione ridotta (HFrEF). Vericiguat migliora la via della guanosina monofosfato ciclico (GMP) stimolando direttamente la guanilato ciclasi solubile indipendentemente dall'ossido nitrico (NO). Lo studio VICTORIA ha dimostrato che i pazienti che hanno ricevuto Vericiguat 2,5 mg una volta al giorno, titolato fino a 10 mg al giorno, avevano una minore incidenza dell'endpoint primario di morte cardiovascolare o primo ricovero per scompenso cardiaco rispetto al placebo 1.

Determinare l'esatto meccanismo, o il rispettivo contributo di diversi meccanismi, attraverso il quale Vericiguat migliora i risultati nell'HFrEF può consentire una migliore personalizzazione del suo utilizzo per i singoli pazienti. I risultati preliminari di un sottostudio ecocardiografico indicano che non vi era alcuna differenza significativa nella variazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) tra il basale e la fine dello studio tra i pazienti assegnati al farmaco attivo rispetto al placebo. Ipotizziamo che gli effetti benefici di Vericiguat nell'HF potrebbero non essere collegati al miglioramento della contrattilità miocardica, ma piuttosto agli effetti della stimolazione sGC sulla vascolarizzazione periferica. Questo non è stato testato direttamente in VICTORIA.

Gli studi del nostro gruppo 2, 3 e altri 4, 5 hanno identificato collettivamente una marcata riduzione della funzione vascolare, come determinato dal test di vasodilatazione flusso-mediata (FMD), nei pazienti con HFrEF nonostante la farmacoterapia ottimizzata, indicativa di una malattia pervasiva correlata riduzione della salute endoteliale. La disfunzione endoteliale è caratterizzata da disregolazione NO, infiammazione e stress ossidativo. Questi fattori compromettono la capacità dell'endotelio vascolare di svolgere le sue numerose funzioni tra cui la regolazione del tono vascolare e dei processi infiammatori. È importante sottolineare che la disfunzione endoteliale è anche associata a una ridotta qualità della vita 6 e una ridotta capacità fisica 7, 8 nei pazienti con HFrEF. Questi studi suggeriscono che le conseguenze della disfunzione vascolare sono di vasta portata e supportano il concetto che gli interventi mirati al sistema vascolare periferico per indurre effetti sistemici potrebbero rivelarsi utili nelle malattie cardiovascolari. Ciò è particolarmente rilevante data la relazione nota tra disfunzione endoteliale e rischio di mortalità nei pazienti con HFrEF 9, 10. Il miglioramento della funzione vascolare periferica nei pazienti con HFrEF porterebbe a sua volta a un miglioramento della capacità fisica e della qualità della vita correlata alla salute (hrQOL).

Gli studi preclinici forniscono la prova della stimolazione sGC che influenza favorevolmente la funzione vascolare periferica. In un modello di HF nel ratto, il trattamento con Ataciguat ha normalizzato la funzione endoteliale, migliorato la sensibilità all'NO e ridotto l'attivazione piastrinica 11. Tuttavia, l'impatto di Vericiguat sulla salute vascolare non è stato valutato nell'insufficienza cardiaca umana. Uno studio recente ha anche esaminato l'effetto di Vericiguat sull'infiammazione e sullo stress ossidativo nell'HF 12. Dopo 12 settimane di terapia con Vericiguat, la CRP ad alta sensibilità (hsCRP) è diminuita significativamente e la probabilità che il valore di hsCRP fosse ≤3,0 mg/L alla fine dello studio era maggiore nei pazienti trattati con Vericiguat rispetto al placebo. Sebbene l'impatto di Vericiguat sulle citochine infiammatorie a monte come IL-1β e IL-18 non sia stato determinato, vi sono forti prove a sostegno dell'aumento di questi biomarcatori che riflettono l'attivazione dell'inflammasoma NRLP3 nei pazienti con HFrEF13, 14. Dato il recente successo negli studi clinici mirati all'inflammasoma nell'insufficienza cardiaca 15 e le recenti prove dell'efficacia della stimolazione sGC per mitigare l'attività dell'inflammasoma NLRP3 in altri sistemi di organi 16, vi è una forte motivazione per l'aspettativa che Vericiguat possa avere un impatto favorevole sia a monte (IL -1β, IL-18, TNF-α e IL-6) e biomarcatori infiammatori a valle (hsCRP). È importante sottolineare che in altri gruppi di pazienti è stata osservata una correlazione inversa tra biomarcatori di infiammazione e funzione endoteliale 13 , a sostegno del concetto che il trattamento con Vericiguat può comportare maggiori miglioramenti della funzione vascolare in quegli individui che sperimentano le maggiori riduzioni dell'infiammazione vascolare.