Effekten av Vericiguat på perifer vaskulær funksjon, pasientens helsestatus og betennelse

Forekomsten av hjertesvikt (HF) fortsetter å øke, sammen med tilhørende sykelighet, dødelighet og kostnader. Nye terapeutiske alternativer har blitt foreslått for å møte behovene til spesielt pasienter som forblir symptomatiske til tross for optimal medisinsk behandling. En rekke faktorer fører til pågående symptomer hos pasienter med kronisk hjertesvikt (HF), inkludert vedvarende abnormiteter i myokardfunksjon, nevrohormonell dysregulering og i det perifere vaskulære systemet.

Fase 3 VICTORIA-studien undersøkte effekten av Vericiguat, en ny oral oppløselig guanylatcyklase (sGC) stimulator hos pasienter med HF og redusert ejeksjonsfraksjon (HFrEF). Vericiguat forbedrer den sykliske guanosinmonofosfat (GMP)-veien ved direkte å stimulere løselig guanylatcyklase uavhengig av nitrogenoksid (NO). VICTORIA-studien viste at pasienter som fikk Vericiguat 2,5 mg én gang daglig opptitrert til 10 mg daglig hadde en lavere forekomst av det primære endepunktet av kardiovaskulær død eller første HF-sykehusinnleggelse sammenlignet med placebo 1.

Å bestemme den nøyaktige mekanismen, eller det respektive bidraget fra forskjellige mekanismer, som Vericiguat forbedrer resultatene i HFrEF gjennom, kan muliggjøre bedre skreddersydd bruk til individuelle pasienter. De foreløpige resultatene av en ekkokardiografi-sub-studie indikerer at det ikke var noen signifikant forskjell i endringen av venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) mellom baseline og studieslutt blant pasienter tildelt det aktive medikamentet kontra placebo. Vi antar at de gunstige effektene av Vericiguat i HF kanskje ikke er knyttet til forbedring i myokardial kontraktilitet, men snarere til effekten av sGC-stimulering på den perifere vaskulaturen. Dette ble ikke testet direkte i VICTORIA.

Studier fra vår gruppe 2, 3 og andre 4, 5 har samlet identifisert en markant reduksjon i vaskulær funksjon, bestemt ved testing av strømningsmediert vasodilatasjon (FMD) hos pasienter med HFrEF til tross for optimalisert farmakoterapi, noe som indikerer en gjennomgripende, sykdomsrelatert reduksjon i endotelhelse. Endotelial dysfunksjon er preget av INGEN dysregulering, betennelse og oksidativt stress. Disse faktorene svekker kapasiteten til det vaskulære endotelet til å utføre sine mange funksjoner, inkludert regulering av vaskulær tonus og inflammatoriske prosesser. Det er viktig at endoteldysfunksjon også er assosiert med redusert livskvalitet 6 og redusert fysisk kapasitet 7, 8 hos pasienter med HFrEF. Disse studiene antyder at konsekvensene av vaskulær dysfunksjon er vidtrekkende og støtter konseptet om at intervensjoner rettet mot den perifere vaskulaturen for å indusere systemiske effekter kan vise seg å være fordelaktig ved kardiovaskulær sykdom. Dette er spesielt relevant gitt den kjente sammenhengen mellom endoteldysfunksjon og dødelighetsrisiko hos pasienter med HFrEF 9, 10. Forbedring av perifer vaskulær funksjon hos pasienter med HFrEF vil igjen føre til forbedret fysisk kapasitet og helserelatert livskvalitet (hrQOL).

Prekliniske studier gir bevis på at sGC-stimulering gunstig påvirker perifer vaskulær funksjon. I en rottemodell av HF normaliserte behandling med Ataciguat endotelfunksjonen, forbedret følsomhet for NO og redusert blodplateaktivering 11. Virkningen av Vericiguat på vaskulær helse har imidlertid ikke blitt evaluert ved human HF. En fersk studie undersøkte også effekten av Vericiguat på betennelse og oksidativt stress i HF 12. Etter 12 uker med Vericiguat-behandling, reduserte høysensitivitets-CRP (hsCRP) signifikant, og sannsynligheten for at hsCRP-verdien var ≤3,0 mg/L ved slutten av studien var høyere hos pasienter behandlet med Vericiguat sammenlignet med placebo. Selv om virkningen av Vericiguat på oppstrøms, inflammatoriske cytokiner som IL-1β og IL-18 ikke er blitt bestemt, er det sterke bevis som støtter økning av disse biomarkørene som gjenspeiler NRLP3-inflammasomaktivering hos pasienter med HFrEF13, 14. Gitt den nylige suksessen i kliniske studier rettet mot inflammasomet ved hjertesvikt 15 og nyere bevis for effektiviteten av sGC-stimulering for å dempe NLRP3-inflammasomaktivitet i andre organsystemer 16, er det en sterk begrunnelse for forventningen om at Vericiguat kan påvirke både oppstrøms (IL) -1β, IL-18, TNF-α og IL-6) og nedstrøms (hsCRP) inflammatoriske biomarkører. Det er viktig at en omvendt korrelasjon mellom biomarkører for inflammasjon og endotelfunksjon er observert i andre pasientgrupper 13, noe som støtter konseptet om at Vericiguat-behandling kan resultere i større forbedringer i vaskulær funksjon hos de individene som opplever de største reduksjonene i vaskulær betennelse.