末梢血管機能、患者の健康状態および炎症に対するベリシグアトの効果

心不全 (HF) の発生率は、関連する罹患率、死亡率、およびコストとともに増加し続けています。 特に最適な医学的治療にもかかわらず症状が残る患者のニーズに対処するために、新しい治療オプションが提案されています。 慢性心不全 (HF) の患者では、心筋機能、神経ホルモン調節異常、および末梢血管系の持続的な異常など、多くの要因が進行中の症状につながります。

第 III 相 VICTORIA 試験では、HF および駆出率の低下した患者（HFrEF）における新規の経口可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）刺激剤である Vericiguat の有効性を調べました。 Vericiguat は、一酸化窒素 (NO) とは無関係に可溶性グアニル酸シクラーゼを直接刺激することにより、環状グアノシン一リン酸 (GMP) 経路を強化します。 VICTORIA 試験では、Vericiguat 2.5 mg を 1 日 1 回 10 mg に増量して投与された患者は、プラセボ 1 と比較して、主要評価項目である心血管死または心不全による最初の入院の発生率が低いことが示されました。

Vericiguat が HFrEF の転帰を改善する正確なメカニズム、またはさまざまなメカニズムのそれぞれの寄与を決定することで、個々の患者への使用をより適切に調整できる可能性があります。 心エコーサブスタディの予備結果は、実薬とプラセボに割り当てられた患者の間で、ベースラインと試験終了の間の左心室駆出率 (LVEF) の変化に有意差がなかったことを示しています。 HF における Vericiguat の有益な効果は、心筋収縮性の改善に関連しているのではなく、末梢血管系に対する sGC 刺激の効果に関連している可能性があるという仮説を立てています。 これは、VICTORIA では直接テストされていません。

私たちのグループの研究 2、3 およびその他の研究 4、5 は、最適化された薬物療法にもかかわらず HFrEF 患者において、フロー媒介血管拡張 (FMD) テストによって決定されるように、血管機能の顕著な低下をまとめて特定しました。内皮の健康の低下。 内皮機能障害は、NO 調節不全、炎症、および酸化ストレスによって特徴付けられます。 これらの要因は、血管内皮が血管緊張および炎症プロセスの調節を含む多数の機能を実行する能力を損なう。 重要なことに、内皮機能障害は、HFrEF 患者の生活の質の低下 6 および身体能力の低下 7, 8 とも関連しています。 これらの研究は、血管機能不全の結果が広範囲に及ぶことを示唆しており、末梢血管系を標的にして全身への影響を誘発する介入が心血管疾患に有益であると証明できるという概念を支持しています。 これは、HFrEF 患者の内皮機能不全と死亡リスクとの既知の関係を考慮すると、特に重要です 9, 10。 HFrEF患者の末梢血管機能の改善は、身体能力と健康関連の生活の質（hrQOL）の改善につながります。

前臨床試験では、sGC 刺激が末梢血管機能に好影響を与えるという証拠が得られています。 心不全のラットモデルでは、Ataciguat による治療は内皮機能を正常化し、NO に対する感受性を改善し、血小板活性化を減少させました 11。 ただし、血管の健康に対する Vericiguat の影響は、ヒト HF では評価されていません。 最近の研究では、HF 12 の炎症と酸化ストレスに対するベリシグアトの効果も調べられました。 Vericiguat 療法の 12 週間後、高感度 CRP (hsCRP) は大幅に減少し、試験終了時に hsCRP 値が 3.0 mg/L 以下になる確率は、Vericiguat で治療された患者の方がプラセボと比較して高かった. IL-1βやIL-18などの上流の炎症性サイトカインに対するVericiguatの影響は特定されていませんが、HFrEF患者のNRLP3インフラマソーム活性化を反映するこれらのバイオマーカーの上昇を裏付ける強力な証拠があります13、14。 心不全におけるインフラマソームを標的とする臨床試験における最近の成功 15 と、他の臓器系における NLRP3 インフラマソーム活性を緩和するための sGC 刺激の有効性に関する最近の証拠 16 を考慮すると、Vericiguat が両方の上流に好ましい影響を与える可能性があるという期待には強い根拠があります (IL -1β、IL-18、TNF-α、IL-6) および下流 (hsCRP) 炎症性バイオマーカー。 重要なことに、炎症のバイオマーカーと内皮機能との間の逆相関が他の患者グループで観察されており 13、ベリシグアト治療が血管炎症の最大の減少を経験した個人の血管機能のより大きな改善をもたらす可能性があるという概念を支持しています.