Het effect van Vericiguat op de perifere vasculaire functie, de gezondheidsstatus van de patiënt en ontstekingen

De incidentie van hartfalen (HF) blijft toenemen, samen met de bijbehorende morbiditeit, mortaliteit en kosten. Er zijn nieuwe therapeutische opties voorgesteld om tegemoet te komen aan de behoeften van met name de patiënten die ondanks optimale medische therapie symptomatisch blijven. Een aantal factoren leidt tot aanhoudende symptomen bij patiënten met chronisch hartfalen (HF), waaronder aanhoudende afwijkingen in de myocardfunctie, neurohormonale ontregeling en van het perifere vasculaire systeem.

De fase 3 VICTORIA-studie onderzocht de werkzaamheid van Vericiguat, een nieuwe orale oplosbare guanylaatcyclase (sGC)-stimulator bij patiënten met HF en verminderde ejectiefractie (HFrEF). Vericiguat verbetert de cyclische guanosinemonofosfaatroute (GMP) door direct oplosbare guanylaatcyclase te stimuleren, onafhankelijk van stikstofmonoxide (NO). De VICTORIA-studie toonde aan dat patiënten die Vericiguat eenmaal daags 2,5 mg kregen, opgehoogd naar 10 mg per dag, een lagere incidentie hadden van het primaire eindpunt van cardiovasculair overlijden of eerste HF-ziekenhuisopname in vergelijking met placebo 1.

Het bepalen van het exacte mechanisme, of de respectieve bijdrage van verschillende mechanismen, waardoor Vericiguat de resultaten in HFrEF verbetert, kan het mogelijk maken het gebruik ervan beter af te stemmen op individuele patiënten. De voorlopige resultaten van een subonderzoek met echocardiografie geven aan dat er geen significant verschil was in de verandering van de linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) tussen baseline en het einde van het onderzoek bij patiënten die waren toegewezen aan het actieve geneesmiddel versus placebo. Onze hypothese is dat de gunstige effecten van Vericiguat bij HF mogelijk niet gekoppeld zijn aan verbetering van de contractiliteit van het myocard, maar eerder aan de effecten van sGC-stimulatie op het perifere vaatstelsel. Dit werd niet direct getest in VICTORIA.

Studies van onze groep 2, 3 en anderen 4, 5 hebben gezamenlijk een duidelijke vermindering van de vasculaire functie geïdentificeerd, zoals bepaald door flow-gemedieerde vasodilatatie (FMD) testen, bij patiënten met HFrEF ondanks geoptimaliseerde farmacotherapie, indicatief voor een alomtegenwoordige, ziektegerelateerde vermindering van de gezondheid van het endotheel. Endotheliale disfunctie wordt gekenmerkt door NO-ontregeling, ontsteking en oxidatieve stress. Deze factoren verminderen het vermogen van het vasculaire endotheel om zijn talrijke functies uit te voeren, waaronder regulatie van vasculaire tonus en ontstekingsprocessen. Belangrijk is dat endotheliale disfunctie ook wordt geassocieerd met verminderde kwaliteit van leven 6 en verminderde fysieke capaciteit 7, 8 bij patiënten met HFrEF. Deze studies suggereren dat de gevolgen van vasculaire disfunctie verreikend zijn en ondersteunen het concept dat interventies gericht op de perifere vasculatuur om systemische effecten te induceren gunstig kunnen zijn bij hart- en vaatziekten. Dit is met name relevant gezien de bekende relatie tussen endotheliale disfunctie en mortaliteitsrisico bij patiënten met HFrEF 9, 10. Verbetering van de perifere vasculaire functie bij patiënten met HFrEF zou op zijn beurt leiden tot een verbeterde fysieke capaciteit en gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (hrQOL).

Preklinische studies leveren bewijs dat sGC-stimulatie een gunstig effect heeft op de perifere vasculaire functie. In een rattenmodel van HF normaliseerde de behandeling met Ataciguat de endotheliale functie, verbeterde de gevoeligheid voor NO en verminderde de activering van bloedplaatjes 11. De impact van Vericiguat op de vasculaire gezondheid is echter niet geëvalueerd in humaan HF. Een recente studie onderzocht ook het effect van Vericiguat op ontsteking en oxidatieve stress in HF 12. Na 12 weken behandeling met Vericiguat nam de hooggevoelige CRP (hsCRP) significant af, en de waarschijnlijkheid dat de hsCRP-waarde aan het einde van het onderzoek ≤ 3,0 mg/l was, was groter bij patiënten die met Vericiguat werden behandeld in vergelijking met placebo. Hoewel de impact van Vericiguat op stroomopwaartse inflammatoire cytokines zoals IL-1β en IL-18 niet is vastgesteld, is er sterk bewijs dat de verhoging van deze biomarkers ondersteunt die NRLP3-inflammasoomactivatie weerspiegelen bij patiënten met HFrEF13, 14. Gezien het recente succes in klinische onderzoeken gericht op het ontstekingsmasker bij hartfalen 15 en recent bewijs voor de werkzaamheid van sGC-stimulatie om de NLRP3-ontstekingsactiviteit in andere orgaansystemen te verminderen 16, is er een sterke grondgedachte voor de verwachting dat Vericiguat een gunstige invloed kan hebben op beide stroomopwaartse (IL) -1β, IL-18, TNF-α en IL-6) en downstream (hsCRP) inflammatoire biomarkers. Belangrijk is dat er een omgekeerde correlatie tussen biomarkers van ontsteking en endotheliale functie is waargenomen bij andere patiëntengroepen 13, wat het concept ondersteunt dat behandeling met Vericiguat kan leiden tot grotere verbeteringen in de vasculaire functie bij die personen die de grootste vermindering van vasculaire ontsteking ervaren.