Влияние веригуата на функцию периферических сосудов, состояние здоровья пациента и воспаление

Заболеваемость сердечной недостаточностью (СН) продолжает расти вместе с сопутствующими заболеваемостью, смертностью и стоимостью. Были предложены новые терапевтические возможности для удовлетворения потребностей, особенно пациентов, у которых сохраняются симптомы, несмотря на оптимальную медикаментозную терапию. К постоянным симптомам у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) приводит ряд факторов, в том числе стойкие нарушения функции миокарда, нейрогормональные нарушения и нарушения периферической сосудистой системы.

В исследовании VICTORIA фазы 3 изучалась эффективность Vericiguat, нового перорального стимулятора растворимой гуанилатциклазы (рГЦ) у пациентов с СН и сниженной фракцией выброса (HFrEF). Верицигуат усиливает путь циклического гуанозинмонофосфата (GMP), напрямую стимулируя растворимую гуанилатциклазу независимо от оксида азота (NO). Исследование VICTORIA показало, что пациенты, получавшие верицигуат в дозе 2,5 мг один раз в сутки с повышением дозы до 10 мг в сутки, имели более низкую частоту первичной конечной точки сердечно-сосудистой смерти или первой госпитализации по поводу сердечной недостаточности по сравнению с плацебо 1.

Определение точного механизма или соответствующего вклада различных механизмов, с помощью которых Верицигуат улучшает исходы при СНнФВ, может позволить лучше адаптировать его использование к конкретным пациентам. Предварительные результаты дополнительного исследования эхокардиографии показывают, что не было существенной разницы в изменении фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) между исходным уровнем и концом исследования среди пациентов, получавших активное лекарственное средство, по сравнению с плацебо. Мы предполагаем, что благоприятные эффекты Vericiguat при HF могут быть связаны не с улучшением сократительной способности миокарда, а скорее с эффектами стимуляции рГЦ на периферические сосуды. Это не было напрямую проверено в VICTORIA.

Исследования нашей группы 2, 3 и других 4, 5 в совокупности выявили заметное снижение сосудистой функции, определяемое тестом потоко-опосредованной вазодилатации (FMD), у пациентов с СН-нФВ, несмотря на оптимизированную фармакотерапию, что свидетельствует о распространенном, связанном с заболеванием снижение здоровья эндотелия. Эндотелиальная дисфункция характеризуется дисрегуляцией NO, воспалением и окислительным стрессом. Эти факторы нарушают способность эндотелия сосудов выполнять свои многочисленные функции, включая регуляцию сосудистого тонуса и воспалительных процессов. Важно отметить, что эндотелиальная дисфункция также связана со снижением качества жизни 6 и снижением физической работоспособности 7, 8 у пациентов с СН-нФВ. Эти исследования показывают, что последствия сосудистой дисфункции имеют далеко идущие последствия, и подтверждают концепцию о том, что вмешательства, направленные на периферическую сосудистую систему, чтобы вызвать системные эффекты, могут оказаться полезными при сердечно-сосудистых заболеваниях. Это особенно актуально, учитывая известную взаимосвязь между эндотелиальной дисфункцией и риском смертности у пациентов с СН-нФВ 9, 10. Улучшение функции периферических сосудов у пациентов с СНнФВ, в свою очередь, приведет к улучшению физической работоспособности и качества жизни, связанного со здоровьем (КЖ).

Доклинические исследования свидетельствуют о положительном влиянии стимуляции рГЦ на функцию периферических сосудов. В крысиной модели СН лечение Атацигуатом нормализовало функцию эндотелия, улучшало чувствительность к NO и снижало активацию тромбоцитов 11. Однако влияние Веригуата на здоровье сосудов у человека не оценивалось. В недавнем исследовании также изучалось влияние Vericiguat на воспаление и окислительный стресс при СН 12. После 12 недель терапии Верицигуатом высокочувствительный СРБ (вчСРБ) значительно снизился, а вероятность того, что значение вчСРБ ≤3,0 мг/л в конце исследования, была выше у пациентов, получавших Верицигуат, по сравнению с плацебо. Хотя влияние Vericiguat на восходящие воспалительные цитокины, такие как IL-1β и IL-18, не было определено, существуют убедительные доказательства, подтверждающие повышение этих биомаркеров, отражающих активацию воспалительных процессов NRLP3 у пациентов с HFrEF13, 14. Учитывая недавний успех в клинических испытаниях, направленных на инфламмасомы при сердечной недостаточности 15, и недавние доказательства эффективности стимуляции рГЦ для смягчения активности воспалительных процессов NLRP3 в других системах органов 16, есть веские основания ожидать, что Верицигуат может благоприятно воздействовать как на вышестоящие (ИЛ -1β, IL-18, TNF-α и IL-6) и нижестоящих (hsCRP) биомаркеров воспаления. Важно отметить, что обратная корреляция между биомаркерами воспаления и эндотелиальной функцией наблюдалась в других группах пациентов 13, что подтверждает концепцию о том, что лечение Vericiguat может привести к большему улучшению сосудистой функции у тех людей, у которых наблюдается наибольшее уменьшение сосудистого воспаления.