Wpływ Vericiguatu na czynność naczyń obwodowych, stan zdrowia pacjenta i stan zapalny

Częstość występowania niewydolności serca (HF) stale wzrasta, wraz z związaną z nią chorobowością, śmiertelnością i kosztami. Zaproponowano nowe opcje terapeutyczne, aby zaspokoić potrzeby zwłaszcza pacjentów, u których pomimo optymalnego leczenia zachowawczego występują objawy. Szereg czynników prowadzi do utrzymywania się objawów u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (HF), w tym uporczywych zaburzeń czynności mięśnia sercowego, dysregulacji neurohormonalnej i obwodowego układu naczyniowego.

W badaniu III fazy VICTORIA oceniano skuteczność Vericiguat, nowego doustnego stymulatora rozpuszczalnej cyklazy guanylowej (sGC) u pacjentów z HF i zmniejszoną frakcją wyrzutową (HFrEF). Vericiguat wzmacnia cykliczny monofosforan guanozyny (GMP) poprzez bezpośrednią stymulację rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej, niezależnej od tlenku azotu (NO). Badanie VICTORIA wykazało, że pacjenci, którzy otrzymywali Vericiguat w dawce 2,5 mg raz na dobę, zwiększanej do 10 mg na dobę, mieli mniejszą częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim był zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca, w porównaniu z placebo 1.

Określenie dokładnego mechanizmu lub odpowiedniego udziału różnych mechanizmów, dzięki którym Vericiguat poprawia wyniki w HFrEF, może pozwolić na lepsze dostosowanie jego stosowania do indywidualnych pacjentów. Wstępne wyniki badania echokardiograficznego wskazują, że nie było istotnej różnicy w zmianie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) między wartością wyjściową a końcem badania wśród pacjentów przypisanych do grupy otrzymującej aktywny lek w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Stawiamy hipotezę, że korzystny wpływ Vericiguatu w HF może nie być związany z poprawą kurczliwości mięśnia sercowego, ale raczej z wpływem stymulacji sGC na układ naczyniowy obwodowy. Nie było to bezpośrednio testowane w VICTORIA.

Badania z naszej grupy 2, 3 i innych 4, 5 wspólnie zidentyfikowały wyraźne zmniejszenie czynności naczyń, co określono za pomocą testów rozszerzania naczyń za pośrednictwem przepływu (FMD), u pacjentów z HFrEF pomimo zoptymalizowanej farmakoterapii, co wskazuje na wszechobecną, związaną z chorobą zmniejszenie stanu śródbłonka. Dysfunkcja śródbłonka charakteryzuje się dysregulacją NO, stanem zapalnym i stresem oksydacyjnym. Czynniki te upośledzają zdolność śródbłonka naczyniowego do pełnienia licznych funkcji, w tym regulacji napięcia naczyniowego i procesów zapalnych. Co ważne, dysfunkcja śródbłonka wiąże się również z obniżoną jakością życia 6 i zmniejszoną wydolnością fizyczną 7, 8 u pacjentów z HFrEF. Badania te sugerują, że konsekwencje dysfunkcji naczyń są dalekosiężne i potwierdzają koncepcję, że interwencje ukierunkowane na układ naczyniowy obwodowy w celu wywołania efektów ogólnoustrojowych mogą okazać się korzystne w chorobach sercowo-naczyniowych. Jest to szczególnie istotne, biorąc pod uwagę znany związek między dysfunkcją śródbłonka a ryzykiem zgonu u pacjentów z HFrEF 9, 10. Poprawa funkcji naczyń obwodowych u pacjentów z HFrEF prowadziłaby z kolei do poprawy wydolności fizycznej i jakości życia związanej ze zdrowiem (hrQOL).

Badania przedkliniczne dostarczają dowodów na korzystny wpływ stymulacji sGC na czynność naczyń obwodowych. W szczurzym modelu HF leczenie Ataciguatem normalizowało funkcję śródbłonka, poprawiało wrażliwość na NO i zmniejszało aktywację płytek krwi 11. Jednak wpływ Vericiguatu na zdrowie naczyń nie został oceniony u ludzi z HF. W niedawnym badaniu zbadano również wpływ Vericiguatu na stany zapalne i stres oksydacyjny w HF 12. Po 12 tygodniach leczenia produktem Vericiguat stężenie CRP o wysokiej czułości (hsCRP) znacznie się obniżyło, a prawdopodobieństwo, że wartość hsCRP będzie ≤3,0 mg/l pod koniec badania było wyższe u pacjentów leczonych produktem Vericiguat w porównaniu z placebo. Chociaż wpływ Vericiguatu na górne cytokiny zapalne, takie jak IL-1β i IL-18, nie został określony, istnieją mocne dowody potwierdzające podwyższenie tych biomarkerów, które odzwierciedlają aktywację inflamasomu NRLP3 u pacjentów z HFrEF13, 14. Biorąc pod uwagę niedawny sukces w badaniach klinicznych ukierunkowanych na inflammasom w niewydolności serca 15 i ostatnie dowody na skuteczność stymulacji sGC w łagodzeniu aktywności inflamasomu NLRP3 w innych układach narządów 16, istnieje mocne uzasadnienie dla oczekiwania, że ​​Vericiguat może korzystnie wpływać zarówno w górę (IL -1β, IL-18, TNF-α i IL-6) i dalszych (hsCRP) biomarkerów zapalnych. Co ważne, w innych grupach pacjentów zaobserwowano odwrotną korelację między biomarkerami stanu zapalnego a funkcją śródbłonka 13, co potwierdza koncepcję, że leczenie Vericiguatem może skutkować większą poprawą funkcji naczyń u osób, u których występuje największa redukcja stanu zapalnego naczyń.