Vliv vericiguatu na periferní vaskulární funkci, zdravotní stav pacienta a zánět

Výskyt srdečního selhání (SS) se stále zvyšuje, spolu s jeho morbiditou, mortalitou a náklady. Byly navrženy nové terapeutické možnosti, které řeší potřeby zejména pacientů, kteří zůstávají symptomatičtí i přes optimální léčebnou terapii. Řada faktorů vede k přetrvávajícím symptomům u pacientů s chronickým srdečním selháním (HF), včetně přetrvávajících abnormalit ve funkci myokardu, neurohormonální dysregulaci a periferním vaskulárním systému.

Fáze 3 studie VICTORIA zkoumala účinnost Vericiguatu, nového perorálního stimulátoru rozpustné guanylátcyklázy (sGC) u pacientů se srdečním selháním a sníženou ejekční frakcí (HFrEF). Vericiguat zvyšuje dráhu cyklického guanosinmonofosfátu (GMP) přímou stimulací rozpustné guanylátcyklázy nezávisle na oxidu dusnatém (NO). Studie VICTORIA ukázala, že pacienti, kteří dostávali Vericiguat 2,5 mg jednou denně titrovaný na 10 mg denně, měli nižší výskyt primárního cílového ukazatele kardiovaskulárního úmrtí nebo první hospitalizace na srdeční selhání ve srovnání s placebem 1.

Určení přesného mechanismu nebo příslušného příspěvku různých mechanismů, pomocí kterých Vericiguat zlepšuje výsledky u HFrEF, může umožnit lepší přizpůsobení jeho použití jednotlivým pacientům. Předběžné výsledky dílčí echokardiografické studie naznačují, že nebyl žádný významný rozdíl ve změně ejekční frakce levé komory (LVEF) mezi výchozí hodnotou a koncem studie mezi pacienty přiřazenými k aktivnímu léku oproti placebu. Předpokládáme, že příznivé účinky Vericiguatu u srdečního selhání nemusí souviset se zlepšením kontraktility myokardu, ale spíše s účinky stimulace sGC na periferní vaskulaturu. Toto nebylo přímo testováno ve VICTORII.

Studie z naší skupiny 2, 3 a dalších 4, 5 společně identifikovaly výrazné snížení vaskulární funkce, jak bylo stanoveno průtokem zprostředkovaným vazodilatačním vyšetřením (FMD), u pacientů s HFrEF navzdory optimalizované farmakoterapii, což svědčí o všudypřítomném onemocnění souvisejícím s snížení endoteliálního zdraví. Endoteliální dysfunkce je charakterizována dysregulací NO, zánětem a oxidačním stresem. Tyto faktory zhoršují kapacitu vaskulárního endotelu plnit četné funkce včetně regulace vaskulárního tonu a zánětlivých procesů. Důležité je, že endoteliální dysfunkce je také spojena se sníženou kvalitou života 6 a sníženou fyzickou kapacitou 7, 8 u pacientů s HFrEF. Tyto studie naznačují, že důsledky vaskulární dysfunkce jsou dalekosáhlé a podporují představu, že intervence zaměřené na periferní vaskulaturu za účelem vyvolání systémových účinků by se mohly ukázat jako prospěšné u kardiovaskulárních onemocnění. To je zvláště důležité vzhledem ke známému vztahu mezi endoteliální dysfunkcí a rizikem mortality u pacientů s HFrEF 9, 10. Zlepšení funkce periferních cév u pacientů s HFrEF by zase vedlo ke zlepšení fyzické kapacity a kvality života související se zdravím (hrQOL).

Preklinické studie poskytují důkazy o stimulaci sGC příznivě ovlivňující funkci periferních cév. Na potkaním modelu HF léčba Ataciguatem normalizovala endoteliální funkci, zlepšila citlivost na NO a snížila aktivaci krevních destiček 11. Dopad Vericiguatu na zdraví cév však nebyl u lidí se srdečním selháním hodnocen. Nedávná studie také zkoumala účinek Vericiguatu na zánět a oxidační stres u HF 12. Po 12 týdnech léčby přípravkem Vericiguat se vysoce senzitivní CRP (hsCRP) významně snížil a pravděpodobnost hodnoty hsCRP ≤ 3,0 mg/l na konci studie byla vyšší u pacientů léčených přípravkem Vericiguat ve srovnání s placebem. Ačkoli dopad Vericiguatu na upstream, zánětlivé cytokiny, jako je IL-1β a IL-18, nebyl stanoven, existují silné důkazy podporující zvýšení těchto biomarkerů, které odrážejí aktivaci zánětu NRLP3 u pacientů s HFrEF13, 14. Vzhledem k nedávnému úspěchu v klinických studiích zaměřených na inflammasom při srdečním selhání 15 a nedávným důkazům o účinnosti stimulace sGC ke zmírnění aktivity zánětu NLRP3 v jiných orgánových systémech 16, existuje silný důvod pro očekávání, že Vericiguat může příznivě ovlivnit oba upstream (IL -1p, IL-18, TNF-a a IL-6) a downstream (hsCRP) zánětlivé biomarkery. Důležité je, že inverzní korelace mezi biomarkery zánětu a endoteliální funkcí byla pozorována u jiných skupin pacientů 13, což podporuje koncept, že léčba Vericiguatem může vést k většímu zlepšení vaskulární funkce u těch jedinců, kteří zažívají největší snížení vaskulárního zánětu.