- ICH GCP
- Registr klinických studií v USA
- Klinická studie NCT05420012
Vliv vericiguatu na periferní vaskulární funkci, zdravotní stav pacienta a zánět
Vliv vericiguatu na funkci periferních cév, zdravotní stav pacienta a zánět u pacientů se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí
Přehled studie
Postavení
Intervence / Léčba
Detailní popis
Výskyt srdečního selhání (SS) se stále zvyšuje, spolu s jeho morbiditou, mortalitou a náklady. Byly navrženy nové terapeutické možnosti, které řeší potřeby zejména pacientů, kteří zůstávají symptomatičtí i přes optimální léčebnou terapii. Řada faktorů vede k přetrvávajícím symptomům u pacientů s chronickým srdečním selháním (HF), včetně přetrvávajících abnormalit ve funkci myokardu, neurohormonální dysregulaci a periferním vaskulárním systému.
Fáze 3 studie VICTORIA zkoumala účinnost Vericiguatu, nového perorálního stimulátoru rozpustné guanylátcyklázy (sGC) u pacientů se srdečním selháním a sníženou ejekční frakcí (HFrEF). Vericiguat zvyšuje dráhu cyklického guanosinmonofosfátu (GMP) přímou stimulací rozpustné guanylátcyklázy nezávisle na oxidu dusnatém (NO). Studie VICTORIA ukázala, že pacienti, kteří dostávali Vericiguat 2,5 mg jednou denně titrovaný na 10 mg denně, měli nižší výskyt primárního cílového ukazatele kardiovaskulárního úmrtí nebo první hospitalizace na srdeční selhání ve srovnání s placebem 1.
Určení přesného mechanismu nebo příslušného příspěvku různých mechanismů, pomocí kterých Vericiguat zlepšuje výsledky u HFrEF, může umožnit lepší přizpůsobení jeho použití jednotlivým pacientům. Předběžné výsledky dílčí echokardiografické studie naznačují, že nebyl žádný významný rozdíl ve změně ejekční frakce levé komory (LVEF) mezi výchozí hodnotou a koncem studie mezi pacienty přiřazenými k aktivnímu léku oproti placebu. Předpokládáme, že příznivé účinky Vericiguatu u srdečního selhání nemusí souviset se zlepšením kontraktility myokardu, ale spíše s účinky stimulace sGC na periferní vaskulaturu. Toto nebylo přímo testováno ve VICTORII.
Studie z naší skupiny 2, 3 a dalších 4, 5 společně identifikovaly výrazné snížení vaskulární funkce, jak bylo stanoveno průtokem zprostředkovaným vazodilatačním vyšetřením (FMD), u pacientů s HFrEF navzdory optimalizované farmakoterapii, což svědčí o všudypřítomném onemocnění souvisejícím s snížení endoteliálního zdraví. Endoteliální dysfunkce je charakterizována dysregulací NO, zánětem a oxidačním stresem. Tyto faktory zhoršují kapacitu vaskulárního endotelu plnit četné funkce včetně regulace vaskulárního tonu a zánětlivých procesů. Důležité je, že endoteliální dysfunkce je také spojena se sníženou kvalitou života 6 a sníženou fyzickou kapacitou 7, 8 u pacientů s HFrEF. Tyto studie naznačují, že důsledky vaskulární dysfunkce jsou dalekosáhlé a podporují představu, že intervence zaměřené na periferní vaskulaturu za účelem vyvolání systémových účinků by se mohly ukázat jako prospěšné u kardiovaskulárních onemocnění. To je zvláště důležité vzhledem ke známému vztahu mezi endoteliální dysfunkcí a rizikem mortality u pacientů s HFrEF 9, 10. Zlepšení funkce periferních cév u pacientů s HFrEF by zase vedlo ke zlepšení fyzické kapacity a kvality života související se zdravím (hrQOL).
Preklinické studie poskytují důkazy o stimulaci sGC příznivě ovlivňující funkci periferních cév. Na potkaním modelu HF léčba Ataciguatem normalizovala endoteliální funkci, zlepšila citlivost na NO a snížila aktivaci krevních destiček 11. Dopad Vericiguatu na zdraví cév však nebyl u lidí se srdečním selháním hodnocen. Nedávná studie také zkoumala účinek Vericiguatu na zánět a oxidační stres u HF 12. Po 12 týdnech léčby přípravkem Vericiguat se vysoce senzitivní CRP (hsCRP) významně snížil a pravděpodobnost hodnoty hsCRP ≤ 3,0 mg/l na konci studie byla vyšší u pacientů léčených přípravkem Vericiguat ve srovnání s placebem. Ačkoli dopad Vericiguatu na upstream, zánětlivé cytokiny, jako je IL-1β a IL-18, nebyl stanoven, existují silné důkazy podporující zvýšení těchto biomarkerů, které odrážejí aktivaci zánětu NRLP3 u pacientů s HFrEF13, 14. Vzhledem k nedávnému úspěchu v klinických studiích zaměřených na inflammasom při srdečním selhání 15 a nedávným důkazům o účinnosti stimulace sGC ke zmírnění aktivity zánětu NLRP3 v jiných orgánových systémech 16, existuje silný důvod pro očekávání, že Vericiguat může příznivě ovlivnit oba upstream (IL -1p, IL-18, TNF-a a IL-6) a downstream (hsCRP) zánětlivé biomarkery. Důležité je, že inverzní korelace mezi biomarkery zánětu a endoteliální funkcí byla pozorována u jiných skupin pacientů 13, což podporuje koncept, že léčba Vericiguatem může vést k většímu zlepšení vaskulární funkce u těch jedinců, kteří zažívají největší snížení vaskulárního zánětu.
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Fáze
- Fáze 4
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: John Kirk
- Telefonní číslo: 801-585-2944
- E-mail: john.kirk@hsc.utah.edu
Studijní místa
-
-
Utah
-
Salt Lake City, Utah, Spojené státy, 84132
- Nábor
- University of Utah Hospital
-
Kontakt:
- Konstantinos Sideris
- Telefonní číslo: 801-585-9797
- E-mail: konstantinos.sideris@hsc.utah.edu
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Josef Stehlik, M.D., M.P.H.
-
Kontakt:
- John Kirk
- Telefonní číslo: 801-585-2944
- E-mail: john.kirk@hsc.utah.edu
-
Salt Lake City, Utah, Spojené státy, 84148
- Nábor
- Veterans Affairs Salt Lake City Health Care System (VAMC)
-
Kontakt:
- Konstantinos Sideris
- Telefonní číslo: 801-585-9797
- E-mail: konstantinos.sideris@hsc.utah.edu
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Josef Stehlik, M.D., M.P.H.
-
Kontakt:
- Josef Stehlik, M.D, M.P.H.
- Telefonní číslo: 801-582-1565
- E-mail: josef.stehlik@hsc.utah.edu
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Anamnéza chronického symptomatického srdečního selhání (ACC/AHA třída C) a symptomů třídy II nebo III podle New York Heart Association (NYHA) v době zařazení.
- Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≤ 45 % hodnocená během 12 měsíců před randomizací jakoukoli zobrazovací metodou.
- Systémový krevní tlak ≥90/60 mmHg.
- Standardní HF terapie zaměřená na doporučení.
- Pokud žena s reprodukčním potenciálem, souhlasí s tím, že se vyhne otěhotnění během užívání studovaného léku a po dobu 14 dnů po poslední dávce hodnoceného léku tím, že bude dodržovat abstinenci od heterosexuální aktivity nebo bude používat (nebo bude její partner používat) antikoncepci během heterosexuální aktivity.
Kritéria vyloučení:
- Přidání nové farmakoterapie HF nebo CRT-D modifikující onemocnění v předchozích 4 týdnech.
- Současné nebo očekávané použití dlouhodobě působících nitrátů nebo donorů oxidu dusnatého (NO), včetně isosorbiddinitrátu, isosorbid-5-mononitrátu, pentaerythritoltetranitrátu, nikorandilu nebo transdermální nitroglycerinové (NTG) náplasti a molsidominu.
- Současné nebo očekávané použití inhibitorů fosfodiesterázy typu 5 (PDE5), jako jsou vardenafil, tadalafil a sildenafil.
- Současné nebo předpokládané použití stimulátoru rozpustné guanylátcyklázy (sGC), jako je riociguát.
- Známá alergie nebo citlivost na jakýkoli stimulátor sGC.
- Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) <15 ml/min/1,73 m2 nebo chronická dialýza.
- Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící nebo plánují otěhotnět nebo kojit.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Dvojnásobek
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
---|---|
Komparátor placeba: Placebo
|
Po randomizaci a dokončení základního testování bude zahájena počáteční dávka vericiguatu 2,5 mg nebo odpovídající placebo.
Subjekty budou titrovány zaslepeným způsobem na 5 mg a poté na cílovou dávku 10 mg vericiguatu nebo odpovídající placebo pomocí titračních kritérií založených na vyhodnocení středního systolického krevního tlaku (SBP) a klinických příznaků ve dvoutýdenních intervalech.
Titrace na 10 mg u subjektů, které ještě nedosáhly cílové dávky, je zamýšlena při každé návštěvě/telefonátu po celou dobu trvání studie na základě průměrného měření SBP a bezpečnostních úvah, podle uvážení zkoušejícího.
Ostatní jména:
|
Experimentální: Vericiguat
Studijní lék
|
Po randomizaci a dokončení základního testování bude zahájena počáteční dávka vericiguatu 2,5 mg nebo odpovídající placebo.
Subjekty budou titrovány zaslepeným způsobem na 5 mg a poté na cílovou dávku 10 mg vericiguatu nebo odpovídající placebo pomocí titračních kritérií založených na vyhodnocení středního systolického krevního tlaku (SBP) a klinických příznaků ve dvoutýdenních intervalech.
Titrace na 10 mg u subjektů, které ještě nedosáhly cílové dávky, je zamýšlena při každé návštěvě/telefonátu po celou dobu trvání studie na základě průměrného měření SBP a bezpečnostních úvah, podle uvážení zkoušejícího.
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
---|---|---|
Dilatace zprostředkovaná průtokem (FMD)
Časové okno: Výchozí stav do 12 týdnů
|
Změna vaskulární funkce pomocí průtokově zprostředkovaného vazodilatačního testu (FMD).
Testování bude probíhat v souladu s aktuálními standardizovanými směrnicemi.
|
Výchozí stav do 12 týdnů
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
---|---|---|
Šestiminutový test chůze (6MWT)
Časové okno: Výchozí stav do 12 týdnů
|
Změna v 6MWT
|
Výchozí stav do 12 týdnů
|
Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-12 (KCCQ12)
Časové okno: Výchozí stav do 12 týdnů
|
Změna v KCCQ12.
Jedná se o 12-ti položkový dotazník, který si sami vytvoříte, aby nezávisle změřil pacientovo vnímání svého zdravotního stavu, který zahrnuje příznaky srdečního selhání, dopad na fyzické a sociální funkce a jak srdeční selhání ovlivňuje kvalitu jeho života.
|
Výchozí stav do 12 týdnů
|
Vizuální analogová škála (VAS)
Časové okno: Výchozí stav a 12 týdnů
|
Změna ve VAS.
Zaznamenává vlastní hodnocení zdraví pacienta na 20 cm vertikálním VAS s koncovými body označenými jako „nejlepší zdraví, jaké si dokážete představit“ a „nejhorší zdraví, jaké si dokážete představit, a je hodnoceno od 0 do 100 stupnice.
|
Výchozí stav a 12 týdnů
|
Zánětlivé biomarkery v séru Interleukin-1β (IL-1β)
Časové okno: Výchozí stav a 12 týdnů
|
Zánět bude hodnocen hladinami interleukinu-lp (IL-lp) v séru
|
Výchozí stav a 12 týdnů
|
Zánětlivé biomarkery v séru Interleukin-6 (IL-6)
Časové okno: Výchozí stav a 12 týdnů
|
Zánět bude hodnocen podle hladin interleukinu-6 (IL-6) v séru
|
Výchozí stav a 12 týdnů
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Josef Stehlik, M.D, M.P.H., University of Utah Health Science Center & Veterans Affairs Salt Lake City Healthcare System
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Odhadovaný)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- IRB_00152530
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .
Klinické studie na Srdeční selhání
-
Region SkaneZápis na pozvánkuSrdeční selhání New York Heart Association (NYHA) třída II | Srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) třída IIIŠvédsko
-
Medical University of BialystokInstitute of Cardiology, Warsaw, Poland; Medical University of Lodz; Poznan University... a další spolupracovníciZatím nenabírámeSrdeční selhání, systolické | Srdeční Selhání Se Sníženou Ejekční frakcí | Srdeční selhání New York Heart Association Třída IV | Srdeční selhání New York Heart Association Třída IIIPolsko
-
Novartis PharmaceuticalsDokončenoPacienti, kteří úspěšně dokončili 12měsíční léčebné období základní studie (de Novo Heart Recipients), kteří měli zájem o léčbu EC-MPS
-
University of WashingtonAmerican Heart AssociationDokončenoSrdeční selhání, městnavé | Mitochondriální alterace | Srdeční selhání New York Heart Association Třída IVSpojené státy