L'effet du vericiguat sur la fonction vasculaire périphérique, l'état de santé du patient et l'inflammation

L'incidence de l'insuffisance cardiaque (IC) continue d'augmenter, ainsi que la morbidité, la mortalité et le coût qui y sont associés. De nouvelles options thérapeutiques ont été proposées pour répondre aux besoins, en particulier des patients qui restent symptomatiques malgré un traitement médical optimal. Un certain nombre de facteurs entraînent des symptômes persistants chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique (IC), notamment des anomalies persistantes de la fonction myocardique, une dérégulation neurohormonale et du système vasculaire périphérique.

L'essai de phase 3 VICTORIA a examiné l'efficacité de Vericiguat, un nouveau stimulateur oral de la guanylate cyclase soluble (sGC) chez les patients atteints d'IC ​​et de fraction d'éjection réduite (HFrEF). Vericiguat améliore la voie cyclique de la guanosine monophosphate (GMP) en stimulant directement la guanylate cyclase soluble indépendante de l'oxyde nitrique (NO). L'étude VICTORIA a montré que les patients qui recevaient du Vericiguat 2,5 mg une fois par jour augmenté à 10 mg par jour présentaient une incidence plus faible du critère d'évaluation principal de décès cardiovasculaire ou de première hospitalisation pour IC par rapport au placebo 1.

Déterminer le mécanisme exact, ou la contribution respective des différents mécanismes, par lesquels Vericiguat améliore les résultats dans l'HFrEF peut permettre une meilleure adaptation de son utilisation aux patients individuels. Les résultats préliminaires d'une sous-étude d'échocardiographie indiquent qu'il n'y avait pas de différence significative dans le changement de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) entre le début et la fin de l'étude chez les patients assignés au médicament actif par rapport au placebo. Nous émettons l'hypothèse que les effets bénéfiques du Vericiguat dans l'IC pourraient ne pas être liés à l'amélioration de la contractilité myocardique, mais plutôt aux effets de la stimulation du sGC sur le système vasculaire périphérique. Cela n'a pas été testé directement à VICTORIA.

Des études de notre groupe 2, 3 et d'autres 4, 5 ont collectivement identifié une réduction marquée de la fonction vasculaire, telle que déterminée par les tests de vasodilatation médiée par le flux (FMD), chez les patients atteints de HFrEF malgré une pharmacothérapie optimisée, indiquant une maladie envahissante. réduction de la santé endothéliale. La dysfonction endothéliale est caractérisée par une dérégulation du NO, une inflammation et un stress oxydatif. Ces facteurs altèrent la capacité de l'endothélium vasculaire à remplir ses nombreuses fonctions, notamment la régulation du tonus vasculaire et les processus inflammatoires. Il est important de noter que la dysfonction endothéliale est également associée à une qualité de vie réduite 6 et à une capacité physique réduite 7, 8 chez les patients atteints d'HFrEF. Ces études suggèrent que les conséquences du dysfonctionnement vasculaire sont considérables et soutiennent le concept selon lequel les interventions ciblant le système vasculaire périphérique pour induire des effets systémiques pourraient s'avérer bénéfiques dans les maladies cardiovasculaires. Ceci est particulièrement pertinent compte tenu de la relation connue entre la dysfonction endothéliale et le risque de mortalité chez les patients atteints d'HFrEF 9, 10. L'amélioration de la fonction vasculaire périphérique chez les patients atteints de HFrEF conduirait à son tour à une amélioration de la capacité physique et de la qualité de vie liée à la santé (hrQOL).

Des études précliniques fournissent des preuves que la stimulation des sGC affecte favorablement la fonction vasculaire périphérique. Dans un modèle d'IC ​​chez le rat, le traitement par Ataciguat a normalisé la fonction endothéliale, amélioré la sensibilité au NO et réduit l'activation plaquettaire 11. Cependant, l'impact du Vericiguat sur la santé vasculaire n'a pas été évalué dans l'IC humaine. Une étude récente a également examiné l'effet du Vericiguat sur l'inflammation et le stress oxydatif dans le HF 12. Après 12 semaines de traitement par Vericiguat, la CRP à haute sensibilité (hsCRP) a diminué de manière significative et la probabilité que la valeur de la hsCRP soit ≤ 3,0 mg/L à la fin de l'étude était plus élevée chez les patients traités par Vericiguat par rapport au placebo. Bien que l'impact de Vericiguat sur les cytokines inflammatoires en amont telles que l'IL-1β et l'IL-18 n'ait pas été déterminé, il existe des preuves solides soutenant l'élévation de ces biomarqueurs qui reflètent l'activation de l'inflammasome NRLP3 chez les patients atteints de HFrEF13, 14. Compte tenu du succès récent des essais cliniques ciblant l'inflammasome dans l'insuffisance cardiaque 15 et des preuves récentes de l'efficacité de la stimulation de la sGC pour atténuer l'activité de l'inflammasome NLRP3 dans d'autres systèmes d'organes 16, il y a de fortes raisons de s'attendre à ce que Vericiguat puisse avoir un impact favorable à la fois en amont (IL -1β, IL-18, TNF-α et IL-6) et des biomarqueurs inflammatoires en aval (hsCRP). Il est important de noter qu'une corrélation inverse entre les biomarqueurs de l'inflammation et la fonction endothéliale a été observée dans d'autres groupes de patients 13, soutenant le concept selon lequel le traitement au Vericiguat peut entraîner de plus grandes améliorations de la fonction vasculaire chez les personnes qui subissent les plus fortes réductions de l'inflammation vasculaire.